【導(dǎo)讀】伊馬替尼已被廣泛用于胃腸道間質(zhì)瘤，并顯著改善了GIST患者的預(yù)后，但大約一半的患者會(huì)發(fā)展出獲得性治療耐藥性，這凸顯了新型治療策略的緊迫性。

近日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“β-elemene promotes ferroptosis to improve the sensitivity of imatinib in gastrointestinal stromal tumours by targeting N6AMT1”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）與鐵死亡活性的負(fù)向調(diào)節(jié)有關(guān)，誘導(dǎo)鐵死亡可增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對(duì)伊馬替尼的敏感性。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)β-欖香烯通過誘導(dǎo)鐵死亡增強(qiáng)伊馬替尼耐藥 GIST 細(xì)胞對(duì)伊馬替尼的敏感性。而且，β-欖香烯與伊馬替尼聯(lián)合治療在體外和體內(nèi)均顯示出顯著高于單藥治療的抗腫瘤效果。從機(jī)制上講，β-欖香烯特異性靶向 N6AMT1，抑制其轉(zhuǎn)錄抑制功能，并激活核紅細(xì)胞 2 相關(guān)因子 2（NRF2）-HMOX1 信號(hào)通路以誘導(dǎo)鐵死亡。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70438

背景知識(shí)

01

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)惡性腫瘤，估計(jì)每百萬(wàn)人中有 10 至 20 例。GIST 主要由 KIT 或 PDGFRA 基因突變引起。伊馬替尼是一種靶向BCR-ABL、KIT 和 PDGFR 的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì) GIST 具有很強(qiáng)的抑制作用，已被批準(zhǔn)作為 KIT 陽(yáng)性 GIST 的一線治療藥物。然而，約 50% 的患者在使用伊馬替尼治療兩年后出現(xiàn)耐藥性。繼發(fā)性突變?cè)谝欢ǔ潭壬辖忉屃艘榴R替尼耐藥的 GIST 中的耐藥性，而約 40% 的患者沒有繼發(fā)性突變。對(duì)于沒有繼發(fā)性突變的患者，可用的治療選擇有限。這些療法的整體療效不佳。因此，分析伊馬替尼耐藥的分子機(jī)制極為緊迫，必須對(duì)其進(jìn)行表征，以通過設(shè)計(jì)新型療法來(lái)改善 GIST 患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

β-欖香烯通過鐵死亡促進(jìn)伊馬替尼耐藥性胃腸道間質(zhì)瘤對(duì)伊馬替尼的敏感性

02

為確定β-欖香烯與伊馬替尼在胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）中的協(xié)同抗腫瘤效果，研究人員通過將不同濃度的藥物組合作用于GIST-882-IR和GIST-T1-IR細(xì)胞48小時(shí)，評(píng)估了細(xì)胞的存活率。研究人員計(jì)算了每種組合治療的CI值，以評(píng)估β-欖香烯與伊馬替尼聯(lián)合使用是否增強(qiáng)了細(xì)胞毒性。為了客觀量化細(xì)胞死亡情況，研究人員進(jìn)行了PI染色實(shí)驗(yàn)，并通過流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。PI 染色實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng) GIST-882-IR 和 GIST-T1-IR 細(xì)胞暴露于β-欖香烯與伊馬替尼的聯(lián)合用藥時(shí)，觀察到的死亡細(xì)胞數(shù)量顯著增加。此外，鐵死亡抑制劑 Fer-1 顯著阻斷了聯(lián)合治療對(duì)集落形成和細(xì)胞活力的影響。這些結(jié)果表明，β-欖香烯和伊馬替尼通過鐵死亡表現(xiàn)出協(xié)同致死效應(yīng)。

β-欖香烯通過鐵死亡促進(jìn)伊馬替尼耐藥性胃腸道間質(zhì)瘤對(duì)伊馬替尼敏感性

為了評(píng)估體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否能在體內(nèi)重現(xiàn)，研究人員從 GIST-T1-IR 細(xì)胞生成了 GIST CDX 模型。與體外的結(jié)果一致，伊馬替尼和β-欖香烯在 CDX 模型中表現(xiàn)出協(xié)同作用。結(jié)果表明，伊馬替尼和β-欖香烯單獨(dú)使用時(shí)僅能輕微抑制腫瘤生長(zhǎng)，而伊馬替尼和β-欖香烯聯(lián)合治療則完全抑制了體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。免疫組化染色顯示，伊馬替尼和β-欖香烯聯(lián)合治療顯著降低了 GIST 腫瘤的生長(zhǎng)速度。綜上所述，這些結(jié)果表明伊馬替尼和β-欖香烯通過鐵死亡表現(xiàn)出協(xié)同致死效應(yīng)。

結(jié)論

03

綜上，本研究表明，β-欖香烯可通過激活胃腸道間質(zhì)瘤細(xì)胞中的 NRF2/HMOX1 通路，在體內(nèi)和體外提高 Fe2+ 水平、丙二醛生成量和脂質(zhì)過氧化水平。N6AMT1 是β-欖香烯的一個(gè)新靶蛋白，通過增加 NRF2 和 HMOX1 的表達(dá)，促進(jìn)其促鐵死亡作用。本研究結(jié)果表明，β-欖香烯作為一種有前景的治療策略，可提高伊馬替尼對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤的敏感性。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70438

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究?jī)?nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號(hào)菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來(lái)！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請(qǐng)聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號(hào)：zhuanhuayixue

熱門推薦活動(dòng) 點(diǎn)擊免費(fèi)報(bào)名

點(diǎn)擊對(duì)應(yīng)文字 查看詳情