2023年8月，恒瑞醫(yī)藥將旗下SHR-1905的全球權(quán)益（除大中華區(qū)外）授權(quán)給美國(guó)公司One Bio，首付款僅2500萬(wàn)美元，潛在交易總額10.25億美元。但該公司在獲得授權(quán)后不足半年即被GSK以首付款10億，總額14億美元收購(gòu)。在佩服恒瑞“一哥”創(chuàng)新藥產(chǎn)品含金量的同時(shí)，這一事件也一度被業(yè)內(nèi)調(diào)侃為“中間商賺差價(jià)”。

而鮮少有人注意到的是，在恒瑞與One Bio交易的半年前，也就是2023年2月，恒瑞還與另外一家美國(guó)biotech——Treeline Biosciences達(dá)成了對(duì)外許可協(xié)議，將恒瑞EZH2抑制劑SHR-2554（Treeline更名為T(mén)LN-254）以1100萬(wàn)美元的首付款，總價(jià)值可達(dá)7.06億美元的價(jià)格授權(quán)給了Treeline Biosciences。

與One Bio交易后迅速被收購(gòu)不同，Treeline引進(jìn)TLN-254后一度異常低調(diào)，該資產(chǎn)甚至未出現(xiàn)在公司官網(wǎng)，給該交易蒙上了一層神秘色彩。

不過(guò)就在近日，Treeline宣布啟動(dòng)兩個(gè)內(nèi)部發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目TLN-121和TLN-372，以及從恒瑞引進(jìn)的TLN-254的1期臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，再宣布完成2億美元的A+輪融資，加上這筆融資，該公司目前的總?cè)谫Y額足足高達(dá)11億美金。

圖源：Treeline官網(wǎng)

更值得注意的是，Treeline由前Loxo Oncology（2019年被禮來(lái)80億美金收購(gòu)）創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Josh Bilenker和前諾華全球腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Jeff Engelman聯(lián)合創(chuàng)辦，疊加5天前，恒瑞的SHR-2554獲批成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的EZH2抑制劑。

這一系列進(jìn)展不禁讓人猜想：Treeline下一步會(huì)有什么大動(dòng)作？恒瑞是否又會(huì)再次被“賺差價(jià)”？

01

賣(mài)了80億美元的大佬，在想什么？

Treeline Biosciences成立于2021年，由Josh Bilenker博士和Jeff Engelman博士（諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的前腫瘤全球負(fù)責(zé)人）聯(lián)合創(chuàng)辦?？梢哉f(shuō)這家公司從一開(kāi)始就帶著光環(huán)，不僅因?yàn)槠鋭?chuàng)始團(tuán)隊(duì)的輝煌過(guò)往，更因?yàn)槠渖衩氐倪\(yùn)作模式和雄心壯志。

回望Loxo的成功，主要在于其圍繞精準(zhǔn)醫(yī)療和靶向治療的研發(fā)策略，開(kāi)發(fā)了針對(duì)特定基因突變的抗癌藥物，其核心管線(xiàn)Vitrakvi（larotrectinib），是全球首款用于治療NTRK基因融合腫瘤的廣譜抗癌藥，包括結(jié)腸、肺、胰腺、甲狀腺、唾液和胃腸癌等17種癌癥有效，總緩解率達(dá)75%。可以說(shuō)LOXO-101就是“靶向藥版PD-1”。2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，2022年4月于我國(guó)獲批上市。

也正是Vitrakvi獲FDA批準(zhǔn)后不久，禮來(lái)提出以80億美元收購(gòu)Loxo Oncology，而這次經(jīng)歷也為Bilenker贏得了極高的行業(yè)聲譽(yù)。

現(xiàn)如今，與Loxo同樣的研發(fā)策略顯然也被帶到了Treeline中。

從官網(wǎng)信息中能夠看到，Treeline的使命仍是以靶點(diǎn)為核心，涵蓋多個(gè)治療領(lǐng)域與藥物類(lèi)別，同時(shí)推進(jìn)多個(gè)研發(fā)項(xiàng)目。

曾被證明可行的策略，加之創(chuàng)始人背景、跨學(xué)科協(xié)作的資深實(shí)驗(yàn)室人才以及尖端技術(shù)，使Treeline的融資能力令人驚嘆。今年年初bioSeedin柏思薈盤(pán)點(diǎn)了2024年全球創(chuàng)新藥融資TOP10（相關(guān)閱讀鏈接：2024全球創(chuàng)新藥融資 TOP10），其中Treeline便以4.21億美元的融資額位于第三，獲得了諸多明星機(jī)構(gòu)的押注，無(wú)一不反映了投資者對(duì)創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的高度信任和對(duì)公司戰(zhàn)略的認(rèn)可。

而Treeline昨日宣布啟動(dòng)兩個(gè)內(nèi)部發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目以及從恒瑞引進(jìn)的TLN-254的1期臨床試驗(yàn)，這表明公司已經(jīng)度過(guò)了早期準(zhǔn)備階段，進(jìn)入了實(shí)質(zhì)性的臨床開(kāi)發(fā)期。

其中美國(guó)TLN-254的臨床啟動(dòng)，對(duì)于Treeline來(lái)說(shuō)具有戰(zhàn)略意義。從Treeline的角度看，引進(jìn)TLN-254可能基于以下幾點(diǎn)考量：EZH2是一個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證但尚未被完全開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)；恒瑞已經(jīng)完成了扎實(shí)的基礎(chǔ)研究、早期開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化；Treeline可能看到了該藥物在某些特定人群或適應(yīng)癥上的巨大潛力。

02

EZH2 抑制劑能有多大市場(chǎng)？

EZH2作為一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過(guò)催化組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸的三甲基化而觸發(fā)和維持染色體的轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)，抑制靶基因的表達(dá)。其過(guò)表達(dá)或功能過(guò)度增強(qiáng)將導(dǎo)致基因表達(dá)過(guò)度沉默，最終導(dǎo)致干細(xì)胞多向分化潛能障礙和腫瘤的發(fā)生。

臨床發(fā)現(xiàn)，EZH2功能失調(diào)與多種癌癥相關(guān)，包括淋巴瘤、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等，因此成為抗癌藥物的理想靶點(diǎn)。

目前，全球范圍內(nèi)除了恒瑞SHR-2554獲批之外，Epizyme（后授權(quán)給益普生Ipsen）的Tazverik以及第一三共的Valemetostat也先后于2020年與2022年，在美國(guó)、日本獲批。其中Tazverik在2024年銷(xiāo)售額約5100萬(wàn)美元

除了上述已獲批的產(chǎn)品外，其他在研的EZH2抑制劑還包括蘇州信諾維醫(yī)藥的XNW5004、輝瑞的mevrometostat等，這些藥物均處于III期臨床階段。

從適應(yīng)癥角度看，EZH2抑制劑主要針對(duì)的是淋巴瘤市場(chǎng)。要知道目前外周T細(xì)胞淋巴瘤的一線(xiàn)治療效果并不理想，30%的患者會(huì)發(fā)生耐藥，18%的患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，12%的患者會(huì)在7年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，復(fù)發(fā)后的治療尤為重要，眾多醫(yī)學(xué)研究者將目光投向關(guān)于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的新藥新技術(shù)的研發(fā)。

目前Treeline也是開(kāi)展了TLN-254在復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤中的1期患者招募。

除了淋巴瘤，EZH2抑制劑在實(shí)體瘤領(lǐng)域也有潛在應(yīng)用價(jià)值，如胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等，這意味著EZH2抑制劑的市場(chǎng)空間可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出淋巴瘤范圍。

而按照J(rèn)osh Bilenker博士之前在Loxo的開(kāi)發(fā)策略，也極有可能將EZH2抑制劑拓展至實(shí)體瘤方向。

最終，無(wú)論是恒瑞還是Treeline，誰(shuí)能更好滿(mǎn)足患者需求，誰(shuí)就能真正贏得市場(chǎng)。下一個(gè)關(guān)注點(diǎn)將是TLN-254的臨床數(shù)據(jù)讀出時(shí)間和Treeline的下一步戰(zhàn)略選擇。