想象一下，如果科學(xué)家能夠設(shè)計出具有多種能力的“超能微生物”，它們不僅能生產(chǎn)可降解塑料，而且能清理重金屬污染的土壤、吸收溫室氣體，甚至精準治療疾病，這聽起來是不是像科幻電影？但這正是合成生物學(xué)正在努力實現(xiàn)的目標(biāo)。

文/倪江飛 王國強

倪江飛，中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院助理研究員。

王國強，中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院研究員。

合成生物學(xué)：

從概念走向現(xiàn)實

1911年，法國物理化學(xué)家斯特凡·勒迪克在其著作《生命的機制》中正式提出了“合成生物學(xué)”的概念，他認為無機物（如鹽類）可通過滲透、擴散、界面張力等物理過程來制造“類生命”形態(tài)。由于他生活在現(xiàn)代分子生物學(xué)尚未興起的時代，無法了解DNA、蛋白質(zhì)、基因調(diào)控等現(xiàn)代生物學(xué)的核心機制，以至于他對合成生物學(xué)的闡釋側(cè)重于通過物理化學(xué)方法模擬生命的過程，這與現(xiàn)代意義上的“設(shè)計并合成人工生物系統(tǒng)”的內(nèi)涵截然不同。盡管如此，他預(yù)言了生物學(xué)研究將從描述生命到分析生命，再到合成生命的必然進程。

1974年，波蘭遺傳學(xué)家瓦茨瓦夫·希巴爾斯基認為，到了合成生物學(xué)階段，“人類將設(shè)計新的調(diào)控元素，并將新的分子加入存在的基因組內(nèi)，甚至構(gòu)建一個全新的基因組”。他提出的合成生物學(xué)愿景，隨著生物領(lǐng)域一系列重大發(fā)現(xiàn)與發(fā)明相繼問世得以不斷加速推進——從DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的揭示，到聚合酶鏈式反應(yīng)和基因測序技術(shù)的誕生，再到基因編輯工具的發(fā)展，逐步演化為現(xiàn)代合成生物學(xué)的技術(shù)現(xiàn)實。1980年，法國生物學(xué)家芭芭拉·荷本在其論文中首次使用合成生物學(xué)概念來描述經(jīng)過基因改造的細菌仍然能存活并表達新功能的現(xiàn)象。20世紀90年代以后，人類基因組計劃的實施、組學(xué)研究的快速發(fā)展，以及生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科的興起，完成了合成生物學(xué)的最后一塊拼圖。

2000年，兩篇發(fā)表于《自然》雜志的論文分別構(gòu)建了基因邏輯線路的開關(guān)和振蕩器，首次通過人工設(shè)計實現(xiàn)了生物系統(tǒng)的功能調(diào)控，因而被學(xué)術(shù)界普遍認為是合成生物學(xué)作為獨立學(xué)科誕生的標(biāo)志性事件。隨著合成生物學(xué)概念的廣為傳播和以國際基因工程機器大賽（iGEM）為代表的全球性合成生物學(xué)平臺的興起與發(fā)展，合成生物學(xué)迎來了快速發(fā)展期，許多驚艷世界的科研成果陸續(xù)涌現(xiàn)。特別是，2010年美國生物學(xué)家克雷格·文特爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊宣布成功將人造基因組植入一種名叫山羊支原體的微生物中，產(chǎn)生了完全由人造基因控制的細菌“人造兒”（又稱“辛西婭”）。如果說2000年《自然》雜志的兩篇論文被視為合成生物學(xué)的起點，證明局部生命可被設(shè)計，那么2010年的“辛西婭”研究則是其“成人禮”，證明了生命系統(tǒng)可被工程化構(gòu)建。這一系列突破標(biāo)志著合成生物學(xué)代表一種改造乃至創(chuàng)造新生命的新研究范式，這與傳統(tǒng)生物學(xué)的研究思路有著深刻的聯(lián)系與區(qū)別。

傳統(tǒng)生物學(xué)與合成生物學(xué)：

從“讀懂生命”邁向“寫出生命”

合成生物學(xué)與傳統(tǒng)生物學(xué)既有聯(lián)系又有區(qū)別。說二者有聯(lián)系，是因為合成生物學(xué)脫胎于傳統(tǒng)生物學(xué)。傳統(tǒng)生物學(xué)揭示的基因功能、代謝規(guī)律、DNA結(jié)構(gòu)等為合成生物學(xué)提供了核心組件、設(shè)計原理與工程化基礎(chǔ)?？梢哉f，正是傳統(tǒng)生物學(xué)百年來的知識積累與技術(shù)突破，為合成生物學(xué)的誕生奠定了不可或缺的理論基石與實操框架，使其從概念走向現(xiàn)實。同時，合成生物學(xué)的實驗結(jié)果能夠反過來驗證或修正傳統(tǒng)生物學(xué)理論。例如，合成生物學(xué)通過構(gòu)建人工最小基因組等實驗，揭示傳統(tǒng)生物學(xué)中“基因必需性”的絕對化假設(shè)不成立。

合成生物學(xué)又與傳統(tǒng)生物學(xué)之間存在許多顯著差異，尤其在核心目標(biāo)和科學(xué)思想方面。傳統(tǒng)生物學(xué)核心目標(biāo)是理解與認識生命這本已經(jīng)寫好的“說明書”，側(cè)重于通過觀察、描述和分析方式來研究揭示生命系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與規(guī)律。合成生物學(xué)更像是一位生命的“發(fā)明家”和“工程師”，目標(biāo)是重新編寫生命的“代碼”，設(shè)計并構(gòu)建自然界不曾存在過的全新生命形式。

就科學(xué)思維而言，傳統(tǒng)生物學(xué)采取的是一種典型的“還原論”科學(xué)思維，核心思想是復(fù)雜系統(tǒng)可以通過研究其基本組成單元來理解。在該思想指引下，傳統(tǒng)生物學(xué)往往把生命系統(tǒng)拆分為細胞、分子、基因、蛋白質(zhì)等不同層級進行逐個分析，堅信只要搞清楚每一個部分和層級，就能“拼出”生命的圖景。合成生物學(xué)采用“構(gòu)建-驗證”的工程思維，像拼搭樂高積木一樣將生物元件進行模塊組合，通過人工設(shè)計與合成來重構(gòu)甚至創(chuàng)造具有新功能的生命單元。相較于傳統(tǒng)生物學(xué)的“拆解生命、理解生命”的思路，合成生物學(xué)更像是在“搭建生命、創(chuàng)造生命”，以“構(gòu)建以理解”為基本理念，這不僅是一種研究方法論的變革，更是一種科學(xué)思維的飛躍。

總之，傳統(tǒng)生物學(xué)主要通過觀察自然來生成知識，研究生命系統(tǒng)“是什么，如何運作”，而合成生物學(xué)在此基礎(chǔ)上探討“我們能否設(shè)計出新的生命功能”，二者是繼承與革新關(guān)系，是從“讀懂生命”邁向“寫出生命”的跨越。

合成生物學(xué)是生物學(xué)、工程學(xué)、計算機科學(xué)等深度融合的交叉學(xué)科

（圖片來源：Engineering Biology）

超級工具箱：

合成生物學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)

我們經(jīng)常將“底盤”“元件”和“模塊”三個名詞與合成生物學(xué)聯(lián)系到一起。這些概念構(gòu)成了合成生物學(xué)工程化設(shè)計的核心框架。想象一下，合成生物學(xué)家就像一群“生命工程師”。為了搭建出新的生物系統(tǒng)，他們首先要選擇一個“底盤”，類似于蓋房子的地基，通常選取大腸桿菌、酵母這些容易操控的微生物。然后，他們用DNA片段、蛋白質(zhì)和代謝物等“元件”來改造這個“底盤”。為了便于這些“元件”的自由組合，它們都被盡量制成標(biāo)準化的，就像樂高積木一樣，實現(xiàn)“即插即用”。但是，光有“元件”還不夠，還得將它們組合起來。工程師借鑒設(shè)計電路板的思路，把相關(guān)“元件”組裝成具有特定功能的“模塊”，如一個感應(yīng)開關(guān)、一個生產(chǎn)車間等。最后，根據(jù)設(shè)計圖紙將這些“模塊”拼裝在微生物“底盤”上，就可以構(gòu)建全新的生命系統(tǒng)。例如，在未出現(xiàn)合成生物學(xué)前，人們生產(chǎn)塑料，需要經(jīng)過開采石油、提煉原料、聚合反應(yīng)和成型加工等多個步驟，不僅耗能高、流程復(fù)雜，還依賴不可再生化石資源。在合成生物學(xué)時代，只需要修改“大腸桿菌”這個“底盤”，然后插入一些精心設(shè)計的基因“元件”，就像給細胞安裝了生產(chǎn)說明書，就可以讓大腸桿菌直接利用糖類等可再生原料，高效地發(fā)酵出塑料來。這大大簡化了流程，降低了能耗，也為生產(chǎn)環(huán)保塑料開辟了新路徑。

合成生物學(xué)在設(shè)計、構(gòu)建并調(diào)控具有特定功能的生命系統(tǒng)過程中，通常有四大類技術(shù)起著關(guān)鍵作用，即DNA合成與組裝技術(shù)、基因編輯與調(diào)控技術(shù)、標(biāo)準化生物模塊庫與建模設(shè)計技術(shù)、細胞工廠與自動化平臺技術(shù)。它們在上述環(huán)保塑料生產(chǎn)過程中扮演著重要角色。

首先，工程師需要確定自然界中哪些細菌天生能合成可降解塑料，并確定其關(guān)鍵基因。確定這兩個目標(biāo)后，利用DNA合成與組裝技術(shù)挑出這些關(guān)鍵基因片段并“打印”出來，接著使用DNA組裝技術(shù)將這些基因片段像拼樂高積木一樣拼接組合在一起，于是就構(gòu)建出一條“生產(chǎn)塑料的基因路線”。這相當(dāng)于為細胞編寫了一份詳細的生產(chǎn)說明書，也可以視為一個功能完整的DNA模塊，清楚地寫著哪條“酶機器”先開工、哪條“反應(yīng)管道”后連線。

雖然生產(chǎn)說明書（即組裝好的基因線路）看似完美，但工程師往往不會貿(mào)然將其嵌入“底盤”。就像設(shè)計電路圖一樣，他們首先借助標(biāo)準化生物模塊庫與建模設(shè)計技術(shù)，把各種生物元件制作成標(biāo)準的“積木塊”，統(tǒng)一接口，方便自由組合，然后通過電腦建模初步預(yù)測各種不同組合的效果，幫助篩選和優(yōu)化設(shè)計方案（即最終確定的基因線路設(shè)計）。這時，才會進行下一步的“安裝”與“編程”。

工程師使用CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)把優(yōu)化好的DNA模塊（即最終確定的基因線路）精準地嵌入到“底盤”（如大腸桿菌）體內(nèi)。這個DNA模塊本身就被設(shè)計成包含必要的啟動開關(guān)和調(diào)控邏輯。工程師還需要利用基因調(diào)控技術(shù)進行測試和調(diào)整（如優(yōu)化培養(yǎng)條件或模塊中的調(diào)控元件），為這些基因設(shè)置好反應(yīng)條件與運作節(jié)奏，確保微生物可以按照預(yù)定的節(jié)奏和效率來生成塑料。

最后，將“生產(chǎn)說明書”變成現(xiàn)實。為達到這個目標(biāo)，工程師借助細胞工廠和自動化平臺技術(shù)。具體而言，工程師將最優(yōu)基因線路導(dǎo)入“底盤”中，使其具備合成塑料的能力。接著，將這些改造后的“超級菌種”放入高密度發(fā)酵罐中，讓它們開始批量生產(chǎn)塑料分子——這就是微型細胞工廠。與此同時，實驗室里的自動化平臺開始工作：成千上萬個基因組合被測試，關(guān)鍵數(shù)據(jù)被實時采集，智能系統(tǒng)分析結(jié)果并提出改進建議。最終，工程師挑選出一株產(chǎn)量最高、最為穩(wěn)定的“明星株菌”，然后投喂甘蔗渣、玉米糖漿等原料就可以生產(chǎn)出可降解塑料了。

合成生物學(xué)工程化設(shè)計的三個核心層次

改變世界的力量：

合成生物學(xué)的重要應(yīng)用領(lǐng)域

讓微生物生產(chǎn)可降解塑料，這聽起來足以令人們興奮不已。除了能生產(chǎn)塑料外，合成生物學(xué)還有其他用途嗎？答案是肯定的，合成生物學(xué)正在從實驗室走向人類生產(chǎn)生活的方方面面，將重塑人類與自然、疾病、資源的相處方式。

在工業(yè)領(lǐng)域，合成生物學(xué)能夠在細胞中建立起一座座“迷你工廠”，生產(chǎn)可持續(xù)的工業(yè)原料與成品。工程師通過改造微生物基因，將農(nóng)業(yè)廢棄物（如甘蔗渣）、植物基材料（如秸稈）、非植物基原料（如二氧化碳）等資源轉(zhuǎn)化為塑料單體、燃料、航空燃油等。例如，讓藻類“吃”二氧化碳就能產(chǎn)出航空燃油，這些燃油已經(jīng)在小型噴氣機上試用成功。又如，藍色牛仔褲使用的靛藍燃料已經(jīng)由細菌來生產(chǎn)，之前都是依賴石化合成。未來，衣服面料、建筑材料及汽車內(nèi)飾等原本來自工廠的產(chǎn)品都可以由“細胞工廠”來完成。

在醫(yī)療領(lǐng)域，合成生物學(xué)能夠在細胞里安裝“智能導(dǎo)彈”，精準定位病灶，實現(xiàn)精準打擊。科學(xué)家已經(jīng)制造出自動識別并殺死癌細胞的“細胞藥丸”。例如，CAR-T細胞療法通過基因編輯給細胞裝上了“GPS”（全球定位系統(tǒng)）和“武器”兩大利器，能夠精準識別并攻擊癌細胞上的特定抗原，這讓其在治療某些類型血液腫瘤（如B細胞急性淋巴細胞白血病）中取得了顯著效果。同時，科學(xué)家正在設(shè)計“活體傳感器”微生物，它們進入人體（如腸道、皮膚）后可實時監(jiān)控腸道狀況，一旦發(fā)現(xiàn)炎癥或出血等異常情況，就能發(fā)出熒光信號。未來，或許我們服用的不是藥片，而是一群被編好程序的細胞，它們在人體內(nèi)“巡邏”并自動修復(fù)問題。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，合成生物學(xué)能夠設(shè)計出具有抗旱、抗病等特性的超級作物，提升農(nóng)作物產(chǎn)量。在抗旱方面，科學(xué)家通過基因編輯或引入來自仙人掌、駱駝刺等耐旱植物的基因，能夠讓農(nóng)作物像“駱駝”一樣高效用水。在抗病方面，科學(xué)家將來自細菌、真菌的抗病基因?qū)朕r(nóng)作物，如同讓其裝了“雷達”，一旦監(jiān)測到病毒入侵，就會立即啟動防御機制，直接殺死病毒。同時，合成生物學(xué)能讓工程酵母和真菌生產(chǎn)出牛奶蛋白、雞蛋白、“肉味”分子，從而生產(chǎn)出無奶的奶酪、蛋白飲料和植物肉。目前，市場上多款人造肉、人造奶酪產(chǎn)品已經(jīng)登上超市貨架。未來，合成生物學(xué)不僅使生物合成食品成為緩解全球糧食壓力的重要手段，而且能根據(jù)個人基因量身定制最合適的蛋白質(zhì)和維生素組合。

在環(huán)保領(lǐng)域，合成生物學(xué)通過基因編輯技術(shù)重構(gòu)微生物代謝能力，讓微生物具有降解塑料、吸附重金屬等環(huán)保功能。在降解塑料方面，科學(xué)家使用基因編輯技術(shù)使微生物分泌的特定降解酶像“分子剪刀”般精準切斷塑料的化學(xué)鍵，從而將長鏈高分子分解為可回收的小分子單體。在吸附重金屬方面，科學(xué)家精確修改微生物基因，使它們表面產(chǎn)生特定的金屬結(jié)合蛋白質(zhì)或在體內(nèi)構(gòu)建專門代謝通道，從而使它們像“活磁鐵”一樣主動吸附并存儲汞、鉛等重金屬。展望未來，被合成生物學(xué)賦予超能力的微生物，或許讓我們看到一番神奇的環(huán)保場景：海洋里漂浮著“生物浮島”，一邊降解塑料一邊生產(chǎn)氧氣；沙漠中灑下的固沙菌種能夠?qū)⑸衬兂删G洲；受污染湖泊中的藻類白天吸收二氧化碳、釋放氧氣，晚上分泌降解酶分解污染物……

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