想象一下，如果科學(xué)家能夠設(shè)計出具有多種能力的“超能微生物”，它們不僅能生產(chǎn)可降解塑料，而且能清理重金屬污染的土壤、吸收溫室氣體，甚至精準(zhǔn)治療疾病，這聽起來是不是像科幻電影？但這正是合成生物學(xué)正在努力實現(xiàn)的目標(biāo)。

文/倪江飛 王國強(qiáng)

倪江飛，中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院助理研究員。

王國強(qiáng)，中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院研究員。

合成生物學(xué)：

從概念走向現(xiàn)實

1911年，法國物理化學(xué)家斯特凡·勒迪克在其著作《生命的機(jī)制》中正式提出了“合成生物學(xué)”的概念，他認(rèn)為無機(jī)物（如鹽類）可通過滲透、擴(kuò)散、界面張力等物理過程來制造“類生命”形態(tài)。由于他生活在現(xiàn)代分子生物學(xué)尚未興起的時代，無法了解DNA、蛋白質(zhì)、基因調(diào)控等現(xiàn)代生物學(xué)的核心機(jī)制，以至于他對合成生物學(xué)的闡釋側(cè)重于通過物理化學(xué)方法模擬生命的過程，這與現(xiàn)代意義上的“設(shè)計并合成人工生物系統(tǒng)”的內(nèi)涵截然不同。盡管如此，他預(yù)言了生物學(xué)研究將從描述生命到分析生命，再到合成生命的必然進(jìn)程。

1974年，波蘭遺傳學(xué)家瓦茨瓦夫·希巴爾斯基認(rèn)為，到了合成生物學(xué)階段，“人類將設(shè)計新的調(diào)控元素，并將新的分子加入存在的基因組內(nèi)，甚至構(gòu)建一個全新的基因組”。他提出的合成生物學(xué)愿景，隨著生物領(lǐng)域一系列重大發(fā)現(xiàn)與發(fā)明相繼問世得以不斷加速推進(jìn)——從DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的揭示，到聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和基因測序技術(shù)的誕生，再到基因編輯工具的發(fā)展，逐步演化為現(xiàn)代合成生物學(xué)的技術(shù)現(xiàn)實。1980年，法國生物學(xué)家芭芭拉·荷本在其論文中首次使用合成生物學(xué)概念來描述經(jīng)過基因改造的細(xì)菌仍然能存活并表達(dá)新功能的現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代以后，人類基因組計劃的實施、組學(xué)研究的快速發(fā)展，以及生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科的興起，完成了合成生物學(xué)的最后一塊拼圖。

2000年，兩篇發(fā)表于《自然》雜志的論文分別構(gòu)建了基因邏輯線路的開關(guān)和振蕩器，首次通過人工設(shè)計實現(xiàn)了生物系統(tǒng)的功能調(diào)控，因而被學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為是合成生物學(xué)作為獨立學(xué)科誕生的標(biāo)志性事件。隨著合成生物學(xué)概念的廣為傳播和以國際基因工程機(jī)器大賽（iGEM）為代表的全球性合成生物學(xué)平臺的興起與發(fā)展，合成生物學(xué)迎來了快速發(fā)展期，許多驚艷世界的科研成果陸續(xù)涌現(xiàn)。特別是，2010年美國生物學(xué)家克雷格·文特爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊宣布成功將人造基因組植入一種名叫山羊支原體的微生物中，產(chǎn)生了完全由人造基因控制的細(xì)菌“人造兒”（又稱“辛西婭”）。如果說2000年《自然》雜志的兩篇論文被視為合成生物學(xué)的起點，證明局部生命可被設(shè)計，那么2010年的“辛西婭”研究則是其“成人禮”，證明了生命系統(tǒng)可被工程化構(gòu)建。這一系列突破標(biāo)志著合成生物學(xué)代表一種改造乃至創(chuàng)造新生命的新研究范式，這與傳統(tǒng)生物學(xué)的研究思路有著深刻的聯(lián)系與區(qū)別。

傳統(tǒng)生物學(xué)與合成生物學(xué)：

從“讀懂生命”邁向“寫出生命”

合成生物學(xué)與傳統(tǒng)生物學(xué)既有聯(lián)系又有區(qū)別。說二者有聯(lián)系，是因為合成生物學(xué)脫胎于傳統(tǒng)生物學(xué)。傳統(tǒng)生物學(xué)揭示的基因功能、代謝規(guī)律、DNA結(jié)構(gòu)等為合成生物學(xué)提供了核心組件、設(shè)計原理與工程化基礎(chǔ)。可以說，正是傳統(tǒng)生物學(xué)百年來的知識積累與技術(shù)突破，為合成生物學(xué)的誕生奠定了不可或缺的理論基石與實操框架，使其從概念走向現(xiàn)實。同時，合成生物學(xué)的實驗結(jié)果能夠反過來驗證或修正傳統(tǒng)生物學(xué)理論。例如，合成生物學(xué)通過構(gòu)建人工最小基因組等實驗，揭示傳統(tǒng)生物學(xué)中“基因必需性”的絕對化假設(shè)不成立。

合成生物學(xué)又與傳統(tǒng)生物學(xué)之間存在許多顯著差異，尤其在核心目標(biāo)和科學(xué)思想方面。傳統(tǒng)生物學(xué)核心目標(biāo)是理解與認(rèn)識生命這本已經(jīng)寫好的“說明書”，側(cè)重于通過觀察、描述和分析方式來研究揭示生命系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與規(guī)律。合成生物學(xué)更像是一位生命的“發(fā)明家”和“工程師”，目標(biāo)是重新編寫生命的“代碼”，設(shè)計并構(gòu)建自然界不曾存在過的全新生命形式。

就科學(xué)思維而言，傳統(tǒng)生物學(xué)采取的是一種典型的“還原論”科學(xué)思維，核心思想是復(fù)雜系統(tǒng)可以通過研究其基本組成單元來理解。在該思想指引下，傳統(tǒng)生物學(xué)往往把生命系統(tǒng)拆分為細(xì)胞、分子、基因、蛋白質(zhì)等不同層級進(jìn)行逐個分析，堅信只要搞清楚每一個部分和層級，就能“拼出”生命的圖景。合成生物學(xué)采用“構(gòu)建-驗證”的工程思維，像拼搭樂高積木一樣將生物元件進(jìn)行模塊組合，通過人工設(shè)計與合成來重構(gòu)甚至創(chuàng)造具有新功能的生命單元。相較于傳統(tǒng)生物學(xué)的“拆解生命、理解生命”的思路，合成生物學(xué)更像是在“搭建生命、創(chuàng)造生命”，以“構(gòu)建以理解”為基本理念，這不僅是一種研究方法論的變革，更是一種科學(xué)思維的飛躍。

總之，傳統(tǒng)生物學(xué)主要通過觀察自然來生成知識，研究生命系統(tǒng)“是什么，如何運作”，而合成生物學(xué)在此基礎(chǔ)上探討“我們能否設(shè)計出新的生命功能”，二者是繼承與革新關(guān)系，是從“讀懂生命”邁向“寫出生命”的跨越。

合成生物學(xué)是生物學(xué)、工程學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等深度融合的交叉學(xué)科

（圖片來源：Engineering Biology）

超級工具箱：

合成生物學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)

我們經(jīng)常將“底盤”“元件”和“模塊”三個名詞與合成生物學(xué)聯(lián)系到一起。這些概念構(gòu)成了合成生物學(xué)工程化設(shè)計的核心框架。想象一下，合成生物學(xué)家就像一群“生命工程師”。為了搭建出新的生物系統(tǒng)，他們首先要選擇一個“底盤”，類似于蓋房子的地基，通常選取大腸桿菌、酵母這些容易操控的微生物。然后，他們用DNA片段、蛋白質(zhì)和代謝物等“元件”來改造這個“底盤”。為了便于這些“元件”的自由組合，它們都被盡量制成標(biāo)準(zhǔn)化的，就像樂高積木一樣，實現(xiàn)“即插即用”。但是，光有“元件”還不夠，還得將它們組合起來。工程師借鑒設(shè)計電路板的思路，把相關(guān)“元件”組裝成具有特定功能的“模塊”，如一個感應(yīng)開關(guān)、一個生產(chǎn)車間等。最后，根據(jù)設(shè)計圖紙將這些“模塊”拼裝在微生物“底盤”上，就可以構(gòu)建全新的生命系統(tǒng)。例如，在未出現(xiàn)合成生物學(xué)前，人們生產(chǎn)塑料，需要經(jīng)過開采石油、提煉原料、聚合反應(yīng)和成型加工等多個步驟，不僅耗能高、流程復(fù)雜，還依賴不可再生化石資源。在合成生物學(xué)時代，只需要修改“大腸桿菌”這個“底盤”，然后插入一些精心設(shè)計的基因“元件”，就像給細(xì)胞安裝了生產(chǎn)說明書，就可以讓大腸桿菌直接利用糖類等可再生原料，高效地發(fā)酵出塑料來。這大大簡化了流程，降低了能耗，也為生產(chǎn)環(huán)保塑料開辟了新路徑。

合成生物學(xué)在設(shè)計、構(gòu)建并調(diào)控具有特定功能的生命系統(tǒng)過程中，通常有四大類技術(shù)起著關(guān)鍵作用，即DNA合成與組裝技術(shù)、基因編輯與調(diào)控技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化生物模塊庫與建模設(shè)計技術(shù)、細(xì)胞工廠與自動化平臺技術(shù)。它們在上述環(huán)保塑料生產(chǎn)過程中扮演著重要角色。

首先，工程師需要確定自然界中哪些細(xì)菌天生能合成可降解塑料，并確定其關(guān)鍵基因。確定這兩個目標(biāo)后，利用DNA合成與組裝技術(shù)挑出這些關(guān)鍵基因片段并“打印”出來，接著使用DNA組裝技術(shù)將這些基因片段像拼樂高積木一樣拼接組合在一起，于是就構(gòu)建出一條“生產(chǎn)塑料的基因路線”。這相當(dāng)于為細(xì)胞編寫了一份詳細(xì)的生產(chǎn)說明書，也可以視為一個功能完整的DNA模塊，清楚地寫著哪條“酶機(jī)器”先開工、哪條“反應(yīng)管道”后連線。

雖然生產(chǎn)說明書（即組裝好的基因線路）看似完美，但工程師往往不會貿(mào)然將其嵌入“底盤”。就像設(shè)計電路圖一樣，他們首先借助標(biāo)準(zhǔn)化生物模塊庫與建模設(shè)計技術(shù)，把各種生物元件制作成標(biāo)準(zhǔn)的“積木塊”，統(tǒng)一接口，方便自由組合，然后通過電腦建模初步預(yù)測各種不同組合的效果，幫助篩選和優(yōu)化設(shè)計方案（即最終確定的基因線路設(shè)計）。這時，才會進(jìn)行下一步的“安裝”與“編程”。

工程師使用CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)把優(yōu)化好的DNA模塊（即最終確定的基因線路）精準(zhǔn)地嵌入到“底盤”（如大腸桿菌）體內(nèi)。這個DNA模塊本身就被設(shè)計成包含必要的啟動開關(guān)和調(diào)控邏輯。工程師還需要利用基因調(diào)控技術(shù)進(jìn)行測試和調(diào)整（如優(yōu)化培養(yǎng)條件或模塊中的調(diào)控元件），為這些基因設(shè)置好反應(yīng)條件與運作節(jié)奏，確保微生物可以按照預(yù)定的節(jié)奏和效率來生成塑料。

最后，將“生產(chǎn)說明書”變成現(xiàn)實。為達(dá)到這個目標(biāo)，工程師借助細(xì)胞工廠和自動化平臺技術(shù)。具體而言，工程師將最優(yōu)基因線路導(dǎo)入“底盤”中，使其具備合成塑料的能力。接著，將這些改造后的“超級菌種”放入高密度發(fā)酵罐中，讓它們開始批量生產(chǎn)塑料分子——這就是微型細(xì)胞工廠。與此同時，實驗室里的自動化平臺開始工作：成千上萬個基因組合被測試，關(guān)鍵數(shù)據(jù)被實時采集，智能系統(tǒng)分析結(jié)果并提出改進(jìn)建議。最終，工程師挑選出一株產(chǎn)量最高、最為穩(wěn)定的“明星株菌”，然后投喂甘蔗渣、玉米糖漿等原料就可以生產(chǎn)出可降解塑料了。

合成生物學(xué)工程化設(shè)計的三個核心層次

改變世界的力量：

合成生物學(xué)的重要應(yīng)用領(lǐng)域

讓微生物生產(chǎn)可降解塑料，這聽起來足以令人們興奮不已。除了能生產(chǎn)塑料外，合成生物學(xué)還有其他用途嗎？答案是肯定的，合成生物學(xué)正在從實驗室走向人類生產(chǎn)生活的方方面面，將重塑人類與自然、疾病、資源的相處方式。

在工業(yè)領(lǐng)域，合成生物學(xué)能夠在細(xì)胞中建立起一座座“迷你工廠”，生產(chǎn)可持續(xù)的工業(yè)原料與成品。工程師通過改造微生物基因，將農(nóng)業(yè)廢棄物（如甘蔗渣）、植物基材料（如秸稈）、非植物基原料（如二氧化碳）等資源轉(zhuǎn)化為塑料單體、燃料、航空燃油等。例如，讓藻類“吃”二氧化碳就能產(chǎn)出航空燃油，這些燃油已經(jīng)在小型噴氣機(jī)上試用成功。又如，藍(lán)色牛仔褲使用的靛藍(lán)燃料已經(jīng)由細(xì)菌來生產(chǎn)，之前都是依賴石化合成。未來，衣服面料、建筑材料及汽車內(nèi)飾等原本來自工廠的產(chǎn)品都可以由“細(xì)胞工廠”來完成。

在醫(yī)療領(lǐng)域，合成生物學(xué)能夠在細(xì)胞里安裝“智能導(dǎo)彈”，精準(zhǔn)定位病灶，實現(xiàn)精準(zhǔn)打擊?？茖W(xué)家已經(jīng)制造出自動識別并殺死癌細(xì)胞的“細(xì)胞藥丸”。例如，CAR-T細(xì)胞療法通過基因編輯給細(xì)胞裝上了“GPS”（全球定位系統(tǒng)）和“武器”兩大利器，能夠精準(zhǔn)識別并攻擊癌細(xì)胞上的特定抗原，這讓其在治療某些類型血液腫瘤（如B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病）中取得了顯著效果。同時，科學(xué)家正在設(shè)計“活體傳感器”微生物，它們進(jìn)入人體（如腸道、皮膚）后可實時監(jiān)控腸道狀況，一旦發(fā)現(xiàn)炎癥或出血等異常情況，就能發(fā)出熒光信號。未來，或許我們服用的不是藥片，而是一群被編好程序的細(xì)胞，它們在人體內(nèi)“巡邏”并自動修復(fù)問題。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，合成生物學(xué)能夠設(shè)計出具有抗旱、抗病等特性的超級作物，提升農(nóng)作物產(chǎn)量。在抗旱方面，科學(xué)家通過基因編輯或引入來自仙人掌、駱駝刺等耐旱植物的基因，能夠讓農(nóng)作物像“駱駝”一樣高效用水。在抗病方面，科學(xué)家將來自細(xì)菌、真菌的抗病基因?qū)朕r(nóng)作物，如同讓其裝了“雷達(dá)”，一旦監(jiān)測到病毒入侵，就會立即啟動防御機(jī)制，直接殺死病毒。同時，合成生物學(xué)能讓工程酵母和真菌生產(chǎn)出牛奶蛋白、雞蛋白、“肉味”分子，從而生產(chǎn)出無奶的奶酪、蛋白飲料和植物肉。目前，市場上多款人造肉、人造奶酪產(chǎn)品已經(jīng)登上超市貨架。未來，合成生物學(xué)不僅使生物合成食品成為緩解全球糧食壓力的重要手段，而且能根據(jù)個人基因量身定制最合適的蛋白質(zhì)和維生素組合。

在環(huán)保領(lǐng)域，合成生物學(xué)通過基因編輯技術(shù)重構(gòu)微生物代謝能力，讓微生物具有降解塑料、吸附重金屬等環(huán)保功能。在降解塑料方面，科學(xué)家使用基因編輯技術(shù)使微生物分泌的特定降解酶像“分子剪刀”般精準(zhǔn)切斷塑料的化學(xué)鍵，從而將長鏈高分子分解為可回收的小分子單體。在吸附重金屬方面，科學(xué)家精確修改微生物基因，使它們表面產(chǎn)生特定的金屬結(jié)合蛋白質(zhì)或在體內(nèi)構(gòu)建專門代謝通道，從而使它們像“活磁鐵”一樣主動吸附并存儲汞、鉛等重金屬。展望未來，被合成生物學(xué)賦予超能力的微生物，或許讓我們看到一番神奇的環(huán)保場景：海洋里漂浮著“生物浮島”，一邊降解塑料一邊生產(chǎn)氧氣；沙漠中灑下的固沙菌種能夠?qū)⑸衬兂删G洲；受污染湖泊中的藻類白天吸收二氧化碳、釋放氧氣，晚上分泌降解酶分解污染物……

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