吳妮 | 撰文

舊夢 | 編輯

兩個月前，上海新華醫(yī)院發(fā)布了一項引人注目的“尋人啟事”——尋找“滬上第一胖”。最近，一位身高181厘米，體重高達(dá)515斤的上海市民被選中，他即將接受由新華醫(yī)院免費提供的為期3年的減重管理。

“滬上第一胖”背后映射的是一個亟待關(guān)注的龐大群體�！读~刀》發(fā)表的一項研究指出，2022年，全球肥胖人口已超過10億，約占全球總?cè)丝诘陌朔种弧?/strong>

肥胖的風(fēng)險性已在醫(yī)學(xué)界與社會層面形成廣泛共識。美國心臟病學(xué)會（ACC）于今年6月發(fā)布的減重專家共識明確指出，肥胖作為一種慢性疾病，會顯著提升心力衰竭、冠心病和中風(fēng)等心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，甚至導(dǎo)致男性預(yù)期壽命減少9.1年、女性減少7.7年。

國內(nèi)也有明確的政策導(dǎo)向。2024年，國家衛(wèi)生健康委等16個部門聯(lián)合制定了《“體重管理年”活動實施方案》。其中提到，自2024年起，持續(xù)推進(jìn)“體重管理年”三年行動。

體重管理市場的認(rèn)知正不斷深化，展現(xiàn)出龐大而迫切的臨床需求與市場潛力。艾昆緯預(yù)計中國減重市場將以26.1%的復(fù)合年增長率增長。全球范圍內(nèi)，據(jù)高盛預(yù)測：到2030年，全球減重藥物市場規(guī)模有望突破1000億美元。

現(xiàn)階段，全球成人肥胖藥物治療的主流選擇集中在GLP-1受體激動劑，如諾和諾德的司美格魯肽和禮來的替爾泊肽。它們不僅被證實具有顯著的減重效果，還在多項研究中展現(xiàn)出額外獲益，具有大幅延緩人類衰老進(jìn)程的潛力。基于美國Select試驗的數(shù)據(jù)，司美格魯肽在超重或肥胖且患有心血管疾病的人群中表現(xiàn)出降低感染死亡率和心血管疾病風(fēng)險的潛力。

在這一競爭格局中，先為達(dá)生物推出了其自主研發(fā)的全球首個偏向型GLP-1受體激動劑埃諾格魯肽，或?qū)⒊蔀闇p重市場的新變量。

埃諾格魯肽已完成三項Ⅲ期臨床試驗，其中針對超重/肥胖體重適應(yīng)癥的臨床結(jié)果不僅已在2025年美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會上發(fā)布，同時獲國際頂級期刊《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》刊登。數(shù)據(jù)顯示，埃諾格魯肽在48周治療期內(nèi)可實現(xiàn)平均15.1%的體重降幅，92.8%的受試者體重降低超過5%。

如今，埃諾格魯肽針對2型糖尿病血糖管理及超重/肥胖體重適應(yīng)癥的上市申請已獲中國藥監(jiān)局受理。也是基于這樣一種確定性，9月19日，先為達(dá)生物正式向港交所遞交A1上市申請。成功IPO后不僅可為研發(fā)和注冊申報提供持續(xù)資金支持，也有助于擴(kuò)大臨床試驗規(guī)模、加速管線開發(fā)及增強(qiáng)國際合作伙伴的信心。

那么，在當(dāng)下海內(nèi)外的減重市場，先為達(dá)生物的出圈，將帶來什么樣的新局面呢？

偏向型路線：一把更精準(zhǔn)的鑰匙

目前主流的GLP-1受體激動劑如司美格魯肽，都是“非偏向型激動劑”，會同時開啟多個下游信號通路，其中最主要的是兩條：G蛋白通路（以生成cAMP為關(guān)鍵信號）和β-抑制蛋白（β-arrestin）通路。

但在藥物研發(fā)領(lǐng)域，一個更精準(zhǔn)的策略正在被探索——偏向型信號傳導(dǎo)。

偏向型信號傳導(dǎo)的概念源于羅伯特?萊夫科維茨（2012年諾貝爾化學(xué)獎得主）對 G 蛋白偶聯(lián)受體信號機(jī)制的長期研究，尤其是 2003 年對 GRK2 結(jié)構(gòu)的解析以及 2008 年后對受體信號偏向性的實驗驗證。

所謂“偏向型激動劑”就像一把智能鑰匙，只打開最需要的那扇門（治療效益通路），而盡量避開可能引起問題的另一扇（副作用相關(guān)通路）。

20年過去，包括萊夫科維茨自己在內(nèi)，很多科學(xué)家在研究偏向型信號傳導(dǎo)，至今仍然是還未被摘取的“更高枝頭的果實”。

埃諾格魯肽或?qū)⒊蔀槿蚴讉�偏向型GLP-1受體激動劑。它通過分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，選擇性強(qiáng)力激活治療效益通路cAMP通路，理論上可以讓惡心、嘔吐等發(fā)生率更低，藥物效力可能維持得更久。這背后原理是，將所有藥效“聚焦”于cAMP通路，因此可以用更低的劑量、更少的“激活”，就能達(dá)到更強(qiáng)的治療效果。

臨床數(shù)據(jù)也支持了這一設(shè)想。

在降糖方面，三期臨床數(shù)據(jù)顯示，用埃諾格魯肽治療24周后糖化血紅蛋白（HbA1c）降低2.43%，顯著優(yōu)于司美格魯肽最大降幅（1.55%），且與替爾泊肽最佳療效（2.07%）持平。

減重方面，今年ADA大會上，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授報告了最新發(fā)表在《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》雜志上的三期臨床結(jié)果。

l 研究顯示，療法策略下，扣除安慰劑之后，埃諾格魯肽在48周時實現(xiàn)了15.1%的平均體重降幅。相比司美格魯肽（STEP-7試驗）在第44周減重約8.5%；替爾泊肽（SURMOUNT-CN試驗）最高劑量（15mg）第52周減重約15.1%，埃諾格魯肽在更短時間內(nèi)達(dá)到顯著減重效果，其減重效率和強(qiáng)度非常突出。

l 此外，在三期研究中，92.8%的受試者體重降幅超過5%，這意味著埃諾格魯肽“不挑病人”，對絕大多數(shù)人都有效。

l 埃諾格魯肽安全性與現(xiàn)有GLP-1藥物相當(dāng)，未見新的風(fēng)險信號，同時還顯示出肝臟脂肪含量大幅降低（-53.1%）、心血管代謝指標(biāo)全面改善和尿酸顯著下降（平均降54.3μmol/L）等多重益處。這些效應(yīng)表明，其臨床價值遠(yuǎn)超體重管理本身。

此外，先為達(dá)生物已經(jīng)于7月在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記了一項新頭對頭臨床試驗（SLIMMER-UP-SWITCH），直接比較埃諾格魯肽注射液和司美格魯肽注射液在肥胖患者中的療效與安全性。該研究預(yù)計主要評估48周時的體重變化百分比，以及體重下降不同閾值的患者比例，且是國內(nèi)首個GLP-1方案切換的設(shè)計，來對比兩藥療效的研究，值得進(jìn)一步關(guān)注結(jié)果。

從注射到口服的技術(shù)包圍戰(zhàn)

隨著這一波BD熱帶領(lǐng)的中國制藥公司在全球范圍里的出圈，在GLP-1這個賽道上，國內(nèi)的創(chuàng)新能力也已經(jīng)引起海外學(xué)術(shù)界的重視。

這一點在6月30日國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）官網(wǎng)發(fā)布的一篇文章中得到了明確體現(xiàn)。該文章以“中國自主研發(fā)的減肥藥有望引領(lǐng)全球新一輪治療新浪潮”為題，充分肯定了中國在這一領(lǐng)域的進(jìn)展。文中特別提到了先為達(dá)生物開發(fā)的埃諾格魯肽。

加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌學(xué)專家丹尼爾·德魯克，在業(yè)界常被稱為最懂GLP-1的專家，他在文中進(jìn)一步指出，中國目前有數(shù)十種GLP-1類藥物正在研發(fā)或上市，“未來還會有更多創(chuàng)新藥物面世”。

在創(chuàng)新性口服制劑方面，先為達(dá)生物已經(jīng)取得了突破——將其獨有的偏向型GLP-1技術(shù)應(yīng)用于口服劑型中，開發(fā)出口服埃諾格魯肽（代號XW004）。該藥物在I期臨床試驗中已展現(xiàn)出顯著的差異化優(yōu)勢。

數(shù)據(jù)顯示，患者在第6周體重降幅最高達(dá)6.8%，優(yōu)于司美格魯肽（-2.3%）與orforglipron（-4.3%）的同期結(jié)果。更值得關(guān)注的是，該藥物的口服生物利用度較現(xiàn)有口服GLP-1療法提高3–5倍，這一突破有助于降低給藥劑量、減少不良反應(yīng)，從而顯著提升治療安全性和患者依從性。

除了聚焦GLP-1賽道，先為達(dá)生物還積極拓展聯(lián)合用藥與替代路徑，布局了兩款處于臨床申請階段的胰淀素（Amylin）類似物，這兩條管線不僅為GLP-1不耐受患者提供替代方案，也增強(qiáng)了公司在聯(lián)合用藥領(lǐng)域的潛力。

XW015為長效注射劑，擬與GLP-1組成復(fù)方制劑，解決雙重注射難題；XW016則有望成為全球首批口服Amylin藥物，憑借高生物利用度拓展口服治療矩陣。

此外，公司還在推進(jìn)兩款臨床前候選藥物：每月注射一次的XW019，專注于代謝平衡與持續(xù)減重；以及兼具減脂與肌肉保留雙重效果的長效多肽藥物XW020。兩者均計劃于2026年進(jìn)入臨床試驗。豐富的管線組合，讓先為達(dá)生物在減重這條賽道里的各個細(xì)分的子領(lǐng)域都已經(jīng)占據(jù)好身位。

除了不斷豐富產(chǎn)品組合，先為達(dá)生物也在積極拓展治療人群。7月，埃諾格魯肽獲批一項用于12~17歲青少年肥胖患者的體重管理的臨床研究。此舉標(biāo)志著公司創(chuàng)新療法正在向更廣泛人群拓展。

從GLP-1單靶點延伸到Amylin激動劑，從成人適應(yīng)癥擴(kuò)展至青少年群體，先為達(dá)生物已逐步構(gòu)建出一個涵蓋不同BMI階段、不同年齡層、不同劑型需求的“體重管理全方位解決方案”。

未來的競爭將不再局限于單一分子或注射劑型的改良，而是更多取決于企業(yè)能否快速推進(jìn)具有顯著臨床差異的創(chuàng)新療法、能否搶占聯(lián)合用藥的戰(zhàn)略高地、能否突破口服生物利用度的技術(shù)瓶頸，并及早布局心血管疾病、OSA、MASH、阿爾茨海默病等大適應(yīng)癥拓展。

GLP-1賽道遠(yuǎn)未定局，仍是一個充滿變數(shù)與機(jī)遇的領(lǐng)域。但毋庸置疑，未來的主競爭場肯定繞不開先為達(dá)生物這家公司。

“中國變量”的海外路線

隨著核心產(chǎn)品陸續(xù)達(dá)到臨床里程碑，先為達(dá)生物展現(xiàn)出清晰的國際化戰(zhàn)略布局。

2024年，先為達(dá)生物與韓國頭部消費醫(yī)療公司科瑪集團(tuán)下屬Hk Inno.N達(dá)成合作，將埃諾格魯肽的韓國地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益授予對方。根據(jù)協(xié)議，先為達(dá)生物可獲得近6000萬美元的首付款及里程碑款項，并在上市后按凈銷售額提取雙位數(shù)特許權(quán)使用費。韓國這家Inno.N的母公司科瑪集團(tuán)，是全球眾多美妝品牌（如香奈兒，雅詩蘭黛）的最大生產(chǎn)商。

次年1月，先為達(dá)生物與英國Verdiva Bio達(dá)成協(xié)議，授予其口服埃諾格魯肽等產(chǎn)品（除大中華區(qū)及韓國外）的全球獨家開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利，潛在交易總額超24億美元，包含近7000萬美元首付款。此舉也創(chuàng)下了中國代謝領(lǐng)域海外授權(quán)金額的新紀(jì)錄。

與此同時，Verdiva宣布完成4.11億美元A輪融資，由Forbion和General Atlantic領(lǐng)投，RA Capital、OrbiMed、Logos Capital、禮來亞洲基金及LYFE Capital等知名機(jī)構(gòu)跟投。融資將用于推動管線進(jìn)入下一臨床階段，為后續(xù)與國際大藥企的合作奠定基礎(chǔ)。

在GLP-1全球市場持續(xù)擴(kuò)張的背景下，授權(quán)合作熱度不減，但能否達(dá)成真正具有臨床和商業(yè)價值的高水平交易，正成為企業(yè)能否脫穎而出的關(guān)鍵。

上述這個交易，除了給先為達(dá)貢獻(xiàn)一定的研發(fā)資金之外，一個關(guān)鍵的意義在于盤活了埃諾格魯肽海外權(quán)益的“運營活力”，為產(chǎn)品后續(xù)在全球多中心的臨床開發(fā)、國際注冊奠定了基礎(chǔ)。

而有了這個基礎(chǔ)之后，先為達(dá)生物的國際化接下來的動作也很值得期待。基于對抗體、多肽及脂肪酸結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的深度理解，先為達(dá)生物已經(jīng)建成三大專有技術(shù)平臺：偏向型激動劑設(shè)計平臺、口服多肽遞送平臺和長效藥物開發(fā)平臺。這些平臺將支撐其持續(xù)產(chǎn)出具有國際競爭力的研發(fā)管線，為更多海外授權(quán)與合作提供基礎(chǔ)。

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結(jié)語

在創(chuàng)辦先為達(dá)生物之前，潘海已擁有超過20年的新藥研發(fā)經(jīng)驗，其中包括在安進(jìn)擔(dān)任科學(xué)家近9年的經(jīng)歷。他不僅積累了豐富的論文與專利，更形成了對新藥研發(fā)體系的深刻理解與全球化視野。

基于這一背景，當(dāng)2017年整個行業(yè)仍聚焦于腫瘤免疫療法之時，潘海果斷將戰(zhàn)略重心投向減重代謝領(lǐng)域。這一布局比國內(nèi)GLP-1研發(fā)熱潮早了整整五年，使先為達(dá)生物躋身該領(lǐng)域的第一梯隊。

如今，先為達(dá)生物走過第一個8年，在生物制藥行業(yè)的波峰與浪谷中穿梭而過，快速邁向臨床和商業(yè)化的里程碑。

隨著核心產(chǎn)品埃諾格魯肽預(yù)計于2026年上半年獲批，先為達(dá)生物即將進(jìn)入商業(yè)化收獲階段，該產(chǎn)品有望為公司帶來穩(wěn)定的現(xiàn)金流。同時，也將為中國的肥胖患者帶來更多的治療選擇。

在當(dāng)前生物醫(yī)藥資本市場環(huán)境下，先為達(dá)生物為中國創(chuàng)新藥如何在全球價值鏈中向上攀升，提供了富有啟示的注腳。

沖刺港股對先為達(dá)生物來說是另一座里程碑。它未來的表現(xiàn)，值得資本市場長期關(guān)注。

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吳妮：nora4409