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自 AlphaFold2 問世以來，蛋白質(zhì)折疊模型取得了突破性進(jìn)展。但是這些模型，往往是通過將領(lǐng)域?qū)I(yè)知識融入架構(gòu)設(shè)計和訓(xùn)練流程而構(gòu)建的。

鑒于最近幾年，生成模型在多個領(lǐng)域取得成功，我們不禁要問：蛋白質(zhì)折疊模型的特定架構(gòu)設(shè)計是否必要？

為了回答這個問題，來自蘋果的研究團(tuán)隊提出首個基于流匹配（flow-matching）的蛋白質(zhì)折疊模型 ——SimpleFold，該模型僅使用通用 Transformer 層，無需依賴多重序列比對、配對相互作用圖、三角更新（triangular updates）或任何等變幾何模塊，即可將蛋白質(zhì)序列直接映射至其完整三維原子結(jié)構(gòu)。

正如研究論文題目所述：「蛋白質(zhì)折疊比你想象的更簡單」。

論文地址：https://arxiv.org/pdf/2509.18480v1

大幅簡化架構(gòu)設(shè)計

研究團(tuán)隊將蛋白質(zhì)折疊重新定義為條件生成任務(wù)。SimpleFold 突破了當(dāng)前依賴專用架構(gòu)的設(shè)計范式，采用通用 Transformer 主干網(wǎng)絡(luò)，并通過流匹配目標(biāo)進(jìn)行端到端訓(xùn)練。

SimpleFold 包含三大核心模塊：輕量級原子編碼器與解碼器（采用對稱設(shè)計，即模塊數(shù)量和隱藏層維度相同）以及殘差主干網(wǎng)絡(luò)。所有模塊均通過標(biāo)準(zhǔn) Transformer 塊實現(xiàn)，并配備根據(jù)時間步長自適應(yīng)調(diào)節(jié)的層結(jié)構(gòu)。

SimpleFold 采用簡化的流匹配訓(xùn)練目標(biāo)，輔以 LDDT 損失函數(shù)進(jìn)行訓(xùn)練，而非組合多種蛋白質(zhì)特異性損失項。這一簡化使研究團(tuán)隊能夠?qū)崿F(xiàn)模型規(guī)模和訓(xùn)練數(shù)據(jù)量級的同步擴(kuò)展，最終發(fā)布了從 1 億參數(shù)到 30 億參數(shù)的系列模型。

重要的是，研究團(tuán)隊證明：無需顯式配對表示、三角更新或 MSA，模型也能實現(xiàn)強(qiáng)大的折疊性能。這顯著降低了架構(gòu)復(fù)雜性，并對以往蛋白質(zhì)折疊模型設(shè)計的必要性提出了挑戰(zhàn)。

值得注意的是，基于標(biāo)準(zhǔn) Transformer 模塊的簡潔架構(gòu)使 SimpleFold 可通過適配器、LoRA 等微調(diào)技術(shù)靈活適配特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與折疊外任務(wù)。通過蒸餾技術(shù)，SimpleFold-3B 模型還能實現(xiàn)更快速的推理與高效部署。

實驗評估

研究團(tuán)隊在兩個廣泛采用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測基準(zhǔn)上評估 SimpleFold：CAMEO22 和 CASP14，旨在通過嚴(yán)格測試來檢驗?zāi)Ｐ偷姆夯芰?、穩(wěn)健性及原子級精度，實驗結(jié)果如下表所示。

基于其生成式訓(xùn)練目標(biāo)，SimpleFold 能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)分布進(jìn)行建模。這意味著 SimpleFold 不僅能針對輸入氨基酸序列生成單一確定性結(jié)構(gòu)，還可產(chǎn)生不同構(gòu)象的集合。

為驗證此能力，研究團(tuán)隊在 ATLAS 數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了分子動力學(xué)構(gòu)象集生成性能基準(zhǔn)測試。下表展示了 SimpleFold 與基線模型在 ATLAS 數(shù)據(jù)集上的比較結(jié)果，全面衡量了生成構(gòu)象集的質(zhì)量，涉及柔性預(yù)測、分布精度以及構(gòu)象集可觀測值。

眾所周知，生成模型在視覺和語言等領(lǐng)域遵循擴(kuò)展定律。類似地，研究團(tuán)隊通過實證方法從模型和數(shù)據(jù)雙維度展示了 SimpleFold 的規(guī)模擴(kuò)展規(guī)律，為構(gòu)建強(qiáng)大的生物生成模型提供重要參考。

結(jié)果表明，采用更大訓(xùn)練成本的大規(guī)模模型能獲得更優(yōu)性能。規(guī)模最大的 SimpleFold-3B 模型（訓(xùn)練數(shù)據(jù)規(guī)模近 9M）在標(biāo)準(zhǔn)折疊任務(wù)中展現(xiàn)出競爭優(yōu)勢，并在多項生成任務(wù)中達(dá)到頂尖水平。

而輕量級 SimpleFold-100M 模型具備高效推理特性，尤其適用于計算資源受限的場景，即使在消費級設(shè)備上也能執(zhí)行高效推理。

SimpleFold 代表了一種顛覆性范式，降低了對計算復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模塊的依賴，為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測開辟了一條全新且重要的發(fā)展路徑。

感興趣的讀者可以閱讀論文原文，了解更多研究內(nèi)容。