【寫在前面】：本期推薦的是由東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科、東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示麝香保心丸通過抑制STAT3磷酸化，從而抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，進而改善心臟纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Shexiang baoxin pill ameliorates cardiac fibrosis by inhibiting fibroblast to myofibroblast transition through STAT3 phosphorylation suppression

背景

麝香保心丸SBP是一種治療缺血性心肌病的中藥。它可以緩解心肌缺血/再灌注（MI/R）損傷后的心臟纖維化，但其作用機制尚不清楚。

目的

闡明SBP減輕心臟纖維化的機制。

方法

采用snRNA-seq構(gòu)建SBP治療的MI/R小鼠的心臟細胞圖譜，鑒定成纖維細胞中的DEGs，并分析轉(zhuǎn)錄因子活性。分子對接和分子動力學(xué)模擬用于研究篩選的SBP化學(xué)成分與STAT3蛋白的結(jié)合位點和結(jié)合穩(wěn)定性。利用免疫組織化學(xué)、免疫熒光、qRT-PCR和WB技術(shù)評估SBP治療對心臟纖維化和肌成纖維細胞轉(zhuǎn)變的影響，同時使用超聲心動圖評估小鼠的心臟功能。

結(jié)果

SBP治療顯著改善了MI/R損傷小鼠的心臟功能：心臟纖維化面積減少了4.2%，EF增加了4.5%，F(xiàn)S增加了2.5%。snRNA-seq顯示，SBP治療不會改變心臟成纖維細胞的總數(shù)，但會調(diào)節(jié)其亞型的比例分布?；赟CENIC的轉(zhuǎn)錄因子活性分析表明，STAT3信號通路可能在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。體外細胞實驗表明，H/R處理誘導(dǎo)成纖維細胞向α-SMA陽性肌成纖維細胞轉(zhuǎn)變，SBP抑制了這種轉(zhuǎn)變。

結(jié)論

本研究首次證明，SBP能有效減輕MI/R后的心臟纖維化，并闡明了SBP通過STAT3信號通路抑制肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化的機制。

圖文摘要

【前言】

心肌缺血/再灌注（MI/R）損傷是介入治療后急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者的關(guān)鍵病理事件。這一過程引發(fā)的過度心臟纖維化會導(dǎo)致心室順應(yīng)性降低、收縮功能障礙，最終進展為心力衰竭。研究表明，MI/R后7天內(nèi)膠原沉積可能會增加，到第14天，纖維化區(qū)域占梗死區(qū)的60%-70%，是不可逆心臟功能損害的主要驅(qū)動因素。中醫(yī)藥以多靶點調(diào)節(jié)、全身調(diào)節(jié)和減輕心肌損傷為特征，在解決心臟纖維化的復(fù)雜病理過程方面顯示出獨特的潛力，為現(xiàn)有的治療策略提供了顯著的協(xié)同和互補價值。

麝香保心丸SBP是一種經(jīng)典的芳香溫通中藥，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的臨床治療，尤其在冠狀動脈疾病患者的長期管理方面顯示出優(yōu)勢。先前的研究已經(jīng)證實了收縮壓的保護作用，包括促進血管生成、改善心臟炎癥反應(yīng)、減輕心肌損傷和抑制心臟重塑。我們之前的研究闡明了SBP通過激活細胞S1PR1信號通路促進血管生成和減輕心肌損傷的機制。此外，我們觀察到用SBP治療的MI/R小鼠的心肌纖維化顯著減少，盡管確切的潛在機制尚不清楚。

在這項研究中，snRNA-seq分析表明，SBP有效地抑制了心肌梗死后小鼠心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化。我們提供了第一個實驗證據(jù)，支持SBP對MI/R損傷后心臟纖維化的治療作用，并揭示了潛在的分子機制：SBP中的生物活性成分通過抑制成纖維細胞中STAT3磷酸化來阻斷這種轉(zhuǎn)分化過程。這些發(fā)現(xiàn)為SBP在治療梗死后心臟重塑方面的未來臨床應(yīng)用奠定了新的理論基礎(chǔ)。

【結(jié)果部分】

1.SBP對心肌梗死/復(fù)發(fā)后心臟纖維化的治療作用及最佳劑量的測定。

2.SBP可減少MI/R后小鼠的心臟重塑。

3.心肌梗死/再灌注后不同組別心臟組織的snRNA-seq分析。

4.成纖維細胞亞型分類和分析。

5.SBP治療對成纖維細胞功能的影響。

6.探索SBP介導(dǎo)的抑制心臟纖維化的機制。

7.SBP活性成分與STAT3蛋白的模擬結(jié)合位點。

8.SBP活性成分與STAT3蛋白結(jié)合的分子動力學(xué)模擬。

9.SBP在體外H/R模型中減弱成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化。

10.SBP緩解MI/R后心肌纖維化的示意圖。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，本研究系統(tǒng)闡明并驗證了SBP降低心肌梗死/再梗后心臟纖維化的機制。通過整合生物學(xué)功能實驗、單細胞組學(xué)分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測及分子動力學(xué)模擬，我們證實SBP可抑制成纖維細胞中的STAT3磷酸化，從而減少其向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化（圖10)。鑒于SBP與現(xiàn)有臨床治療心肌纖維化藥物（如腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑RAAS抑制劑）存在顯著藥理機制差異，且具有良好的安全性特征，我們認為SBP有望成為標準心梗后治療方案的輔助用藥。當與RAAS抑制劑聯(lián)用時，該策略可能通過協(xié)同抗纖維化效應(yīng)，在心梗后心臟纖維化管理中發(fā)揮增強療效的作用。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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