代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病MASLD，也稱(chēng)非酒精性脂肪性肝病NAFLD；

（MASLD =metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease；NAFLD =non-alcoholic fatty liver disease）

MASLD惡化后的更嚴(yán)重階段，稱(chēng)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎MASH，同樣也被稱(chēng)為非酒精性脂肪性肝炎NASH；

（NASH =nonalcoholic steatohepatitis； MASH =metabolic dyfunction-dysated-associated steatohepatitis）

MASH的特征是小葉炎癥和肝細(xì)胞膨脹，導(dǎo)致迅速進(jìn)展為肝纖維化并最終發(fā)展為肝硬化。但這些現(xiàn)象僅在后期才表現(xiàn)出來(lái)，使MASH成為一種“無(wú)聲”的肝臟疾病。

晚期MASH的癥狀包括疲勞、體重減輕、虛弱、體液潴留、腸出血和肝功能衰竭，是臨床終末期肝病和肝移植的主要原因。

MASH藥物非常難開(kāi)發(fā)！

MASH 在臨床長(zhǎng)期無(wú)有效藥物可用，只得依賴生活方式干預(yù)（如飲食、運(yùn)動(dòng)）。

直到2024年3月，Madrigal Pharma選擇性甲狀腺激素受體β（THR-β）激動(dòng)劑Resmetirom被 FDA 批準(zhǔn)用于MASH治療。

由于MASH進(jìn)展緩慢，從發(fā)病到出現(xiàn)明顯癥狀需長(zhǎng)達(dá)數(shù)年時(shí)間，且病程是非線性進(jìn)展，因此選擇統(tǒng)一臨床終點(diǎn)非常困難。

目前公認(rèn)的有條件批準(zhǔn)終點(diǎn)是MASH消退且纖維化未惡化和/或纖維化改善至少一個(gè)階段。然而，這些終點(diǎn)也因纖維化分期而異，由于疾病的非線性進(jìn)展，評(píng)估起來(lái)非常有挑戰(zhàn)性。

此外，臨床試驗(yàn)安慰劑效應(yīng)也會(huì)有影響。在幾項(xiàng)MASH試驗(yàn)中，小部分安慰劑組具有明顯療效，這是因?yàn)榕R床試驗(yàn)人員推薦的生活方式改變，所以不知道最終的改善是因?yàn)樯罡深A(yù)還是藥物治療。

實(shí)際上，臨床評(píng)估 MASH 治療效果的唯一金標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，這會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)中的患者隨訪拒絕接受這種侵入性手術(shù)。而且活檢可能導(dǎo)致患者并發(fā)癥，包括出血甚至死亡。

因此，非侵入性檢查在評(píng)估MASH進(jìn)展和/或治療結(jié)局方面非常有前景，這在臨床診斷方面也算得上是未被滿足的臨床需求。

考慮到該病的復(fù)雜性和評(píng)估效果的難度，臨床開(kāi)發(fā)一種藥物并被監(jiān)管批準(zhǔn)實(shí)在是太難啦！

GLP-1R 激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島素激素，與受體GLP-1R作用后，刺激胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素釋放和胃排空。

在肝臟，GLP-1誘導(dǎo)胰島素從胰腺到肝臟，肝臟胰島素受體活性增加，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生、增加肝臟葡萄糖攝取，減少脂肪的合成。

此外，GLP-1R激活可降低極低密度脂蛋白（VLDL）的循環(huán)水平，VLDL將脂質(zhì)從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織。

另外，GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA）還被證明可減少 MASH 和非 MASH 環(huán)境中的全身和肝臟炎癥。GLP-1RA已被廣泛用作MASLD 和 MASH的臨床研究。

實(shí)際上，多個(gè)已批準(zhǔn)GLP-1激動(dòng)劑已被臨床用于MSAH 探索，但申辦方入組時(shí)一方面考慮安全性不要影響前面適應(yīng)癥的銷(xiāo)售，另一方面想“兩全其美”入組同時(shí)有糖尿病和 MASH 的患者。

因此，阻礙GLP-1激動(dòng)劑作為MASH治療藥物被批準(zhǔn)的主要障礙可能是GLP-1臨床試驗(yàn)中入組的MASH和MASLD患者群體不具代表性。

FGF21 類(lèi)似物

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21， FGF21）是一種信號(hào)蛋白，屬于調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌FGF亞家族，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)及能量代謝。

FGF21與肝星狀細(xì)胞（HSCs）上的FGFR和β-Klotho（KLB）受體復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)這種方式，抑制HSC激活成肌成纖維細(xì)胞，阻止產(chǎn)生肝損傷纖維化所需的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。

肝臟是體內(nèi)血清FGF21的主要來(lái)源，可調(diào)節(jié)肝臟中脂質(zhì)和游離脂肪酸代謝，防止?fàn)I養(yǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的脂肪變性，同時(shí)增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。

在 MASLD/MASH 環(huán)境中，F(xiàn)GF21 用于減少肝細(xì)胞應(yīng)激和肝脂肪變性，防止與疾病相關(guān)的炎癥和纖維化過(guò)程。

考慮到FGF21在MASLD/MASH中的病理作用，F(xiàn)GF21作為一種潛在的MASH靶點(diǎn)，非?；鸨?。

需要注意的是，F(xiàn)GF21的半衰期很短約30 min，因此研究人員采用工程化外源性FGF21類(lèi)似物來(lái)延長(zhǎng)血漿半衰期。

Efruxifermin是一種抗體Fc和修飾后的人FGF21蛋白（Fc-FGF21）融合蛋白，把半衰期增加到了～3 天。

在一項(xiàng)針對(duì)MASH引起的代償性肝硬化（4 期）患者（n = 181）的2b期試驗(yàn)中，皮下每周一次28mg或者 50mg Efruxifermin治療，在第 36 周和 96 周均能改善纖維化程度。

另一個(gè)聚乙二醇化FGF21類(lèi)似物Pegozafermin是89bio 公司開(kāi)發(fā)的治療MASH的藥物，該公司在今年被羅氏以 24 億美元的對(duì)價(jià)兼并。

在一項(xiàng)針對(duì)活檢證實(shí)的MASH纖維化患者的2b期臨床試驗(yàn)中，每?jī)芍芙邮?5mg/30mg QW 和 44mg Q2W的Pegozafermin治療，在第24周，顯著改善了纖維化。

該產(chǎn)品目前正在開(kāi)展 III 期臨床試驗(yàn)。

GSK今年從 Boston Pharma 手里收購(gòu)了另一款類(lèi)似機(jī)制的藥物 Efimosfermin ，一種新型、每月一次的FGF21類(lèi)似物。

目前該藥物正在III 期臨床開(kāi)發(fā)中，用于治療MASH，包括肝硬化，以及在未來(lái)有拓展到酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）的潛力。

這么看，F(xiàn)GF21 這個(gè)靶點(diǎn)在 MASH 領(lǐng)域還是很搶手的。

PPAP 抑制劑

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是配體激活的核受體，可調(diào)節(jié)參與細(xì)胞分化和代謝過(guò)程的基因。

PPAR由PPARα、PPARδ和PPARγ三種主要亞型組成，它們具有不同的組織分布、配體特異性和生理功能。

每種PPAR都有特定天然或合成配體，均和脂質(zhì)調(diào)節(jié)有關(guān)。

PPARα調(diào)節(jié)脂質(zhì)分解代謝和穩(wěn)態(tài)特異性基因轉(zhuǎn)錄，PPARγ促進(jìn)脂質(zhì)在脂肪組織中的儲(chǔ)存并調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，PPARδ調(diào)節(jié)葡萄糖和脂蛋白代謝。

由于各自的調(diào)節(jié)作用，PPARα主要增加脂肪酸氧化，PPARγ預(yù)防高血糖，PPARδ增加肝外葡萄糖攝取?？傊?，這些過(guò)程在MASLD/MASH病理學(xué)中具有重要意義。

Lanifibranor是一種泛PPAR激動(dòng)劑，可直接激活所有三種PPAR亞型，導(dǎo)致PPARα誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性抑制，PPARδ誘導(dǎo)的肝巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，PPARγ誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞（HSC）活化減少。

在2b期試驗(yàn)（NCT03008070）中，800 mg和1200 mg lanifibranor治療第 24 周，MASH患者中至少1階段緩解MASH分辨率和纖維化緩解具有劑量依賴性。

SGLT2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-Glucose Cotransporter 2， SGLT2）是一種離子和代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在腎臟近端小管中表達(dá)，負(fù)責(zé)從濾液中回收葡萄糖。

SGLT2抑制劑可以阻止葡萄糖重吸收，因此可以通過(guò)增加葡萄糖的尿液排泄來(lái)改善血糖控制并降低尿酸水平。

同時(shí)，由于葡萄糖重吸收減少，肝臟葡萄糖攝取減少。結(jié)果，單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的自噬增加，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)的某些細(xì)胞成分被隔離到囊泡中以進(jìn)行溶酶體降解。

在MASLD的臨床前模型中，SGLT2抑制已被證明可改善脂質(zhì)代謝，以及理想的炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，甚至細(xì)胞死亡。

臨床上，達(dá)格列凈已被評(píng)估為MASLD患者的可行治療方法，但主要用于T2D并發(fā)的 MASLD 患者。

PDE 抑制劑

磷酸二酯酶（PDEs）與炎癥反應(yīng)有關(guān)，如氧化應(yīng)激增加及TNF-α和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此外，PDEs與肥胖和T2D有關(guān)。

PDE抑制劑，如己酮可可堿（PTX），因其治療MASLD/MASH的潛力而受到特別關(guān)注。

通過(guò)非選擇性抑制肝臟星形細(xì)胞的 PDE，可以增加細(xì)胞質(zhì)中的cAMP水平，從而激活蛋白激酶A（PKA）。然后，下游核因子κB（NF-κB）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β信號(hào)傳導(dǎo)活性受到抑制，分別導(dǎo)致炎癥和纖維化減少。

胖貓的思考

MASH 是一個(gè)非常未被滿足的臨床需求。

其臨床需求的難點(diǎn)和疾病本身進(jìn)展以及診斷方式強(qiáng)相關(guān)，因此，對(duì)應(yīng)的藥物開(kāi)發(fā)就非常不容易了。

現(xiàn)有藥物如 GLP-1 如果想拓展到 MASH 是一個(gè)很好的概念，但是實(shí)際是否可行還需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

MASH 發(fā)病通路復(fù)雜，另一方面使得藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)也多種多樣，同時(shí)也可能會(huì)有很多“渾水摸魚(yú)”的選手。

判斷一款 MASH 藥物的潛力，必須從入組患者的情況、臨床終點(diǎn)的設(shè)計(jì)以及和其他臨床試驗(yàn)的縱向比較來(lái)評(píng)估。

胖貓今天寫(xiě)的這些靶點(diǎn)還是不夠全，有機(jī)會(huì)再把其他可能的靶點(diǎn)寫(xiě)一遍！