圖1 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥和多重用藥，在臨床用藥時(shí)十分常見(jiàn)，也是容易影響藥物治療有效性和安全性的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。無(wú)論對(duì)于西藥還是中藥，都是如此。

于是，藥師在進(jìn)行藥物治療方案合理性評(píng)價(jià)時(shí)，一定會(huì)關(guān)注聯(lián)合用藥的合理性。

對(duì)于西藥，我們會(huì)通過(guò)查看說(shuō)明書(shū)的方式，評(píng)估兩個(gè)藥物是否具有相互作用。當(dāng)然，還有一個(gè)更便捷的方式，那就是檢索數(shù)據(jù)庫(kù)。

國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)庫(kù)，用藥助手上面就有一個(gè)“相互作用”模塊。

國(guó)外的數(shù)據(jù)庫(kù)，Medscape、Drugs、WebMD等網(wǎng)站上都有類似的模塊，叫做“Drug Interaction Checker”。

圖2 Medscape網(wǎng)站上的 Drug Interaction Checker

圖3 Drugs網(wǎng)站上的 Drug Interaction Checker

圖4 WebMD網(wǎng)站上的 Drug Interaction Checker

通過(guò)檢索，我們就能快速準(zhǔn)確地了解兩個(gè)西藥之間，是否存在相互作用，存在哪種級(jí)別的相互作用。在這些客觀資料基礎(chǔ)上，藥師就可以結(jié)合患者的實(shí)際情況，進(jìn)行合理性評(píng)估和決策。

例如，通過(guò)Medscape網(wǎng)站的Drug Interaction Checker模塊，只要輸入阿奇霉素、華法林、阿司匹林等藥品的英文名，通過(guò)一鍵查詢功能，我們就能夠查到這些西藥的相互作用、強(qiáng)弱程度和臨床建議，如下圖。至少?gòu)倪@個(gè)結(jié)果上看，阿奇霉素和華法林具有較為明顯的相互作用，阿奇霉素可能會(huì)增加華法林的毒性，需要密切監(jiān)測(cè)。

圖5 幾種西藥的相互作用評(píng)價(jià)結(jié)果

金老師剛參加工作時(shí)，就是這樣進(jìn)行西藥的相互作用評(píng)估。當(dāng)然，有些時(shí)候理論與實(shí)踐依然有差異，我們還需要結(jié)合臨床實(shí)際情況。但是，至少有客觀資料可以作為主觀決策的基礎(chǔ)。

當(dāng)時(shí)我就想，要是中成藥之間也能這樣就好了。

但有些觀點(diǎn)認(rèn)為，中成藥之間不存在這樣的相互作用。

嗯，這個(gè)觀點(diǎn)不對(duì)。原因是，中成藥和西藥一樣，兩個(gè)藥物在一起服用，既有協(xié)同的可能，也有抵消的可能，還有沖突的可能。

也有些觀點(diǎn)認(rèn)為，中成藥成分和靶點(diǎn)復(fù)雜，沒(méi)有做過(guò)基于藥物代謝的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，無(wú)法形成相互作用的數(shù)據(jù)庫(kù)。

嗯，這個(gè)觀點(diǎn)也不對(duì)。原因是，中藥雖然少有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的藥物代謝數(shù)據(jù)，但卻有很多傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論和實(shí)踐指導(dǎo)的“相互作用”數(shù)據(jù)，我們叫做：配伍聯(lián)用。

大家注意，無(wú)論是從醫(yī)學(xué)理論角度還是從臨床經(jīng)驗(yàn)角度，中醫(yī)學(xué)本身就包含著大量的具有臨床實(shí)踐意義的配伍聯(lián)用指導(dǎo)原則。大家聽(tīng)過(guò)的，比如說(shuō)十八反十九畏。但是實(shí)際上，十八反十九畏只是很小的一部分，除此之外還有很多。

所以，簡(jiǎn)單說(shuō)，中成藥的相互作用評(píng)價(jià)，是必須的，也是可行的。

于是，我們申請(qǐng)了一個(gè)首發(fā)課題，嘗試采用數(shù)學(xué)方法進(jìn)行中成藥聯(lián)合用藥合理性評(píng)價(jià)的系統(tǒng)研究。我們的初心，就是希望中成藥也像西藥那樣，有屬于自己的Drug Interaction Checker。

經(jīng)過(guò)4年的研究，我們初步驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè)，并且在“本草方舟”小程序中實(shí)現(xiàn)了落地使用。

當(dāng)然，前端展現(xiàn)是簡(jiǎn)潔的，但背后的邏輯和數(shù)據(jù)其實(shí)是復(fù)雜的。我們需要梳理目前中成藥聯(lián)合用藥的所有風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，我們需要建構(gòu)一套標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)庫(kù)，我們需要找到合適的數(shù)學(xué)模型來(lái)實(shí)現(xiàn)上述風(fēng)險(xiǎn)的定性定量評(píng)價(jià)，我們需要采用國(guó)內(nèi)已知公開(kāi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型驗(yàn)證，我們還需要，采用彩色圖文的形式來(lái)直觀展示模型的評(píng)價(jià)結(jié)果。

最終，形成了這樣一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的、客觀化的、信息化的中成藥Interaction Checker。

下面，我們?cè)賮?lái)給大家展示一下這個(gè)小工具的特點(diǎn)。

第一個(gè)特點(diǎn)，這個(gè)小工具能夠同時(shí)評(píng)價(jià)中成藥聯(lián)合用藥的全部5類風(fēng)險(xiǎn)，并且通過(guò)定性+定量相結(jié)合的形式給出結(jié)果。

這里的5類風(fēng)險(xiǎn)，就是重復(fù)用藥風(fēng)險(xiǎn)、寒熱沖突風(fēng)險(xiǎn)、解表滋補(bǔ)沖突風(fēng)險(xiǎn)、含毒中成藥聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)、十八反十九畏聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)。這是目前，中成藥處方點(diǎn)評(píng)審核工作中，在聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)上最需要關(guān)注的內(nèi)容。

而且，這5類風(fēng)險(xiǎn)之間是相對(duì)獨(dú)立的，各有各的內(nèi)涵，各有各的側(cè)重。放在一起，就形成了一次系統(tǒng)評(píng)價(jià)。而且這個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，是以定性+定量的方式輸出的。

定性，就是結(jié)果分類上的低風(fēng)險(xiǎn)（綠色）、中等風(fēng)險(xiǎn)（黃色）和高風(fēng)險(xiǎn)（紅色）。大家在審核點(diǎn)評(píng)中成藥處方的時(shí)候，可以只將高風(fēng)險(xiǎn)處方視為不合理處方，中等風(fēng)險(xiǎn)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)即可。

定量，就是在高風(fēng)險(xiǎn)中，還有高低的區(qū)別，還能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)分。每一對(duì)中成藥聯(lián)用組合，都擁有基于兩者組方特點(diǎn)和功效特點(diǎn)的獨(dú)特分?jǐn)?shù)。組方里面多加一個(gè)寒性中藥，說(shuō)明書(shū)功效表述里面特別提到一次止痛，都會(huì)對(duì)這個(gè)分?jǐn)?shù)有影響。

例如，風(fēng)寒感冒顆粒+感冒疏風(fēng)顆粒的聯(lián)用評(píng)價(jià)結(jié)果如下：

圖6 風(fēng)寒感冒顆粒+感冒疏風(fēng)顆粒的聯(lián)用評(píng)價(jià)結(jié)果

這個(gè)結(jié)果提示我們，風(fēng)寒感冒顆粒與感冒疏風(fēng)顆粒的聯(lián)用，在中成藥聯(lián)用的5類風(fēng)險(xiǎn)中，重復(fù)用藥風(fēng)險(xiǎn)最高，量化評(píng)分8.2分，定性評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)，其原因是這兩個(gè)中成藥的組方、功效、分類都太像太像了。同時(shí)，也存在含毒中成藥聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)，量化評(píng)分為4.4分，定性評(píng)價(jià)為中等風(fēng)險(xiǎn)，其原因是兩者均含有小毒成分苦杏仁，聯(lián)用后的疊加使用具有一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，寒熱沖突風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分0.1，解表滋補(bǔ)沖突風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分3.0，均低于閾值（4分），可不考慮此類風(fēng)險(xiǎn)。而這兩個(gè)藥的組方用藥不涉及十八反、十九畏配伍禁忌理論，也不用考慮這方面的風(fēng)險(xiǎn)。

簡(jiǎn)單地說(shuō)，這兩個(gè)感冒中成藥不建議一起服用。

又如，六味地黃丸+復(fù)方丹參滴丸的聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)如下：

圖7 六味地黃丸+復(fù)方丹參滴丸的聯(lián)用評(píng)價(jià)結(jié)果

這個(gè)結(jié)果提示我們，復(fù)方丹參滴丸與六味地黃丸的聯(lián)用，現(xiàn)有的5類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果均為低風(fēng)險(xiǎn)，不存在重復(fù)或抵消或沖突的情況，可以聯(lián)用。

大家現(xiàn)在就可以用這個(gè)小工具，來(lái)看看自己家人長(zhǎng)期服用的這些中成藥，是否存在這5類風(fēng)險(xiǎn)，簡(jiǎn)單方便。

第二，這個(gè)小工具能夠同時(shí)對(duì)5個(gè)中成藥聯(lián)用的全部10種兩兩組合進(jìn)行快速評(píng)價(jià)，并且按照風(fēng)險(xiǎn)高低排序，輸出最終的結(jié)果。

什么意思呢？

根據(jù)《處方管理辦法》，一張?zhí)幏缴献疃嘀荒荛_(kāi)5個(gè)中成藥，那么，按照排列組合的邏輯，這5個(gè)中成藥就有10種組合。小程序的設(shè)定，就是同時(shí)對(duì)這10種組合進(jìn)行快速評(píng)估。

評(píng)估之后，有些組合就會(huì)出現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（例如前面的風(fēng)寒感冒顆粒+感冒疏風(fēng)顆粒的聯(lián)用，就有重復(fù)用藥的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)），而有些組合的所有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果則都是低風(fēng)險(xiǎn)（例如六味地黃丸+ 復(fù)方丹參滴丸的聯(lián)用）。我們會(huì)按照風(fēng)險(xiǎn)從高到低的順序，采用不同的色塊來(lái)進(jìn)行排序，方便查看。

例如，連花清瘟顆粒+六味地黃丸+復(fù)方鮮竹瀝液+丹七片的聯(lián)用評(píng)價(jià)結(jié)果如下：

圖8 四種中成藥的聯(lián)用評(píng)價(jià)結(jié)果

這個(gè)結(jié)果提示我們，在上述4種中成藥的聯(lián)用方案中，連花清瘟顆粒與六味地黃丸的聯(lián)用存在高風(fēng)險(xiǎn)，六味地黃丸與復(fù)方鮮竹瀝液的聯(lián)用、連花清瘟顆粒與復(fù)方鮮竹瀝液的聯(lián)用存在中等風(fēng)險(xiǎn)，而連花清瘟顆粒與丹七片的聯(lián)用、復(fù)方鮮竹瀝液與丹七片的聯(lián)用、六味地黃丸與丹七片的聯(lián)用屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，再次點(diǎn)擊高風(fēng)險(xiǎn)組合，就能看到更為明確的5類風(fēng)險(xiǎn)定性定量評(píng)分。

圖9 連花清瘟顆粒+六味地黃丸的聯(lián)用評(píng)價(jià)結(jié)果

這個(gè)結(jié)果提示我們，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)組合連花清瘟顆粒+六味地黃丸，高風(fēng)險(xiǎn)的原因是存在解表與滋補(bǔ)沖突，量化評(píng)分9.0，而其余重復(fù)用藥風(fēng)險(xiǎn)、寒熱沖突風(fēng)險(xiǎn)、含毒中成藥聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)均為低風(fēng)險(xiǎn)。

可以看出，運(yùn)用這個(gè)小工具進(jìn)行中成藥聯(lián)用的合理性審核，可謂是，客觀，清晰，有效。

有了這個(gè)小工具，就有了中成藥自己的Drug Interaction Checker。希望這個(gè)小工具，能夠?yàn)橹谐伤帉彿焦ぷ鞯臉?biāo)準(zhǔn)化提供幫助，能夠減輕藥師們的中成藥審方焦慮，能夠?yàn)樗帉W(xué)監(jiān)護(hù)、藥物咨詢和藥學(xué)科研提供參考和思路。

目前，《本草方舟》還在試用階段，我們的數(shù)據(jù)庫(kù)也正在不斷補(bǔ)充中，如果大家在使用時(shí)，發(fā)現(xiàn)有些中成藥品種無(wú)法搜到，也歡迎大家及時(shí)留言告知，我們會(huì)在1周內(nèi)補(bǔ)充。

再次感謝大家的關(guān)注，讓我們攜手同行，共同規(guī)范中成藥的臨床使用，讓中醫(yī)藥發(fā)揮它應(yīng)有的價(jià)值。