在合成生物學領(lǐng)域，DNA合成技術(shù)一直被視為制約行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。傳統(tǒng)高通量DNA合成技術(shù)，是在單一芯片表面合成數(shù)百萬條DNA短片段，雖能一次合成大量片段，但每條片段的產(chǎn)量極低，且容易出現(xiàn)片段間交叉污染，嚴重影響后續(xù)長片段組裝的成功率。因其無法同時滿足“高通量”“長片段”“低成本”的需求，直接限制了復雜代謝途徑研究、染色體工程、大規(guī)模突變庫構(gòu)建等前沿研究的深入推進。

10月1日，華大生命科學研究院聯(lián)合多家機構(gòu)發(fā)布一項自主研發(fā)的基于并行原理的DNA合成技術(shù)（mMPS），以“微芯片”的創(chuàng)新范式從源頭顛覆了DNA合成技術(shù)，成功實現(xiàn)了在合成通量、產(chǎn)量和質(zhì)量上的系統(tǒng)性突破。該技術(shù)將合成生物學從“寫得出”推向“寫得準、寫得優(yōu)、寫得省”的新高度，有望為基因組編寫、疫苗快速開發(fā)與DNA數(shù)據(jù)存儲等領(lǐng)域提供關(guān)鍵支撐，在全球生物制造領(lǐng)域展現(xiàn)中國創(chuàng)新的底層突破力量。相關(guān)成果發(fā)表于國際期刊《自然·生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）。

Nature Biotechnology

打破技術(shù)局限

攻克傳統(tǒng)DNA合成效率、

成本與覆蓋度難題

與傳統(tǒng)技術(shù)不同，mMPS技術(shù)采用了一種創(chuàng)新的合成路徑：將一張芯片分為一個個獨立的、毫米級的微芯片，在每個微芯片上僅合成一條短鏈DNA，且芯片表面均帶有專屬識別碼，可對DNA片段進行身份識別與分選，全程追蹤該片段的合成過程。此外，通過“識別-分選-合成-回收”的循環(huán)機制，使芯片具備可重復使用的能力，為可持續(xù)、低成本的DNA合成奠定了堅實基礎(chǔ)。

mMPS技術(shù)原理示意

簡單來說，這些微芯片就像一個個帶著專屬工號的“工人”。合成工廠的智能掃描儀識別出它的工號之后，能夠快速判斷它應該去合成哪條特定的短鏈DNA，便通過傳送帶將不同的工人精準送往對應的工作崗位（反應柱），在這里合成一條DNA短鏈。合成工作完成后，這些工人還能被收集起來，準備投入下一輪的工作。

通過這樣的模式，mMPS技術(shù)實現(xiàn)了多重突破：

· 產(chǎn)量躍升

單條DNA序列的產(chǎn)量從傳統(tǒng)的fmol級別（極微量）提升到pmol~nmol級別，幅度達4-6個數(shù)量級；

· 流程簡化

組裝基因步驟從原來至少5步以上的操作優(yōu)化至僅需2步完成，且無需額外添加擴增引物或酶切位點，可直接用于基因組裝，避免錯誤累積；

· 精準可控

每條DNA片段都在各自的專屬“空間”合成，避免了交叉污染，反應條件還可根據(jù)需求獨立優(yōu)化。

研究團隊通過系統(tǒng)性實驗驗證了mMPS在基因組裝、突變庫構(gòu)建等多場景下的卓越綜合性能。研究成果充分證明了該技術(shù)在處理復雜序列、高GC含量區(qū)域和重復序列方面的獨特優(yōu)勢，為蛋白質(zhì)穩(wěn)定性研究、疾病突變機制解析提供了可靠的技術(shù)支撐，將助力科研人員更深入地探索生命科學領(lǐng)域的關(guān)鍵問題，為疾病治療、新藥研發(fā)等領(lǐng)域的突破奠定基礎(chǔ)。

催生產(chǎn)業(yè)應用，

推動DNA合成邁向生物制造新時代

目前，基于mMPS技術(shù)打造的標準化高通量合成平臺已在常州華大孵化落地，并已在多個產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應用潛力。該技術(shù)有望全面推動DNA合成從一項實驗室服務，升級為生物制造基礎(chǔ)設施，從而在醫(yī)藥、診斷等領(lǐng)域催生系統(tǒng)性效率革命。

在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域中，找到并優(yōu)化出關(guān)鍵的藥物靶點，對研發(fā)抗體藥物、針對癌癥的CAR-T細胞治療來說都是極其重要的一步，而這背后離不開高質(zhì)量的突變體庫構(gòu)建，即包含大量基因變異的“藥物候選資料庫”。相較于傳統(tǒng)方法需耗時數(shù)周完成突變庫構(gòu)建，mMPS技術(shù)體系可將其縮短至數(shù)天，大幅加速抗體發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化進程，并顯著提升覆蓋度與均勻性，讓“救命藥”更早走到患者面前。

在酶制劑、生物基材料、精細化學品等生物制造領(lǐng)域，“高效菌株”是決定工業(yè)化生產(chǎn)效率與產(chǎn)品性能的關(guān)鍵因素。mMPS支持快速酶定向進化，可將菌株改造周期從數(shù)月縮短至數(shù)周。研究表明，其單堿基合成成本比傳統(tǒng)方法降低約70%，為大規(guī)模工業(yè)化應用鋪平道路。生物制造企業(yè)可借此構(gòu)建專屬酶庫和代謝途徑庫，形成技術(shù)壁壘。

在臨床診斷領(lǐng)域，引物探針是幫助醫(yī)生排查特定基因靶點、病毒片段、基因突變等的檢測工具。面向多靶點檢測、早篩panel定制等需求，制作引物探針的傳統(tǒng)“柱式合成”方法需多次操作且成本高昂。而mMPS可一次性合成數(shù)千對引物探針，合成成本下降3倍以上。這將推動NGS檢測panel從數(shù)百個靶點向萬級靶點升級，為癌癥早篩、傳染病監(jiān)測、遺傳病診斷提供更有力的解決方案。

值得一提的是，mMPS技術(shù)所具備的模塊化、自動化特性，為生物鑄造廠（Biofoundry）的興起提供了技術(shù)基礎(chǔ)。未來可能出現(xiàn)“DNA合成即服務”的新型平臺，通過AI驅(qū)動設計、自動化合成、機器人測試的閉環(huán)，為行業(yè)提供從序列設計到功能驗證的一站式解決方案。

mMPS設備外觀及關(guān)鍵結(jié)構(gòu)

隨著芯片可重復使用技術(shù)的成熟和合成工藝的進一步優(yōu)化，mMPS將成為下一代工業(yè)級DNA合成工廠的核心引擎。

華大生命科學研究院合成生物學首席科學家沈玥表示：“mMPS技術(shù)的問世，不僅僅是DNA合成領(lǐng)域的一項技術(shù)迭代，更是合成生物學從‘實驗室探索’走向‘工業(yè)化制造’的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。未來，隨著mMPS技術(shù)的推廣應用，更多復雜生物系統(tǒng)的設計、構(gòu)建與測試將成為可能，合成生物學有望在醫(yī)藥、能源、環(huán)保等領(lǐng)域迎來真正的產(chǎn)業(yè)化爆發(fā)?！?/p>

對于mMPS技術(shù)的未來前景，中國科學院院士元英進認為：“未來，結(jié)合人工智能與自動化系統(tǒng)，mMPS有望成為‘設計-合成-測試-學習’范式的引擎，推動合成生物學在生物制造、醫(yī)療健康等領(lǐng)域的深度融合與產(chǎn)業(yè)落地。此項突破不僅彰顯我國在合成生物學底層工具領(lǐng)域的創(chuàng)新能力，也為構(gòu)建自主可控的生物技術(shù)體系奠定了重要基礎(chǔ)，具有重大的學術(shù)價值與產(chǎn)業(yè)化前景?！?/p>

華大生命科學研究院張弦笛副研究員、江湘兒副研究員為論文第一作者，華大生命科學研究院沈玥研究員為論文通訊作者。該成果獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委項目、深圳市科技創(chuàng)新局項目、江蘇省新型研發(fā)機構(gòu)等的支持。

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