2025年10月10日，古都南京迎來一場承載全球醫(yī)藥行業(yè)綠色轉(zhuǎn)型使命的盛會(huì)——“第二屆藥石科技綠色化學(xué)論壇”盛大啟幕，海內(nèi)外的100余位嘉賓齊聚一堂。這場由藥石科技主辦的全球級(jí)交流平臺(tái)，是對全球醫(yī)藥可持續(xù)發(fā)展時(shí)代命題的深度回應(yīng)：首屆論壇于美國藥石播下綠色化學(xué)的跨洋火種，本屆則回歸藥石科技南京總部，這一從海外啟幕到本土深耕的戰(zhàn)略流轉(zhuǎn)，既是綠色化學(xué)理念在全球版圖上的扎根延展，更是中國企業(yè)以技術(shù)實(shí)力與行業(yè)擔(dān)當(dāng)，推動(dòng)全球醫(yī)藥綠色共識(shí)從理念共鳴走向?qū)嵺`協(xié)同的重要坐標(biāo)。

藥石科技研發(fā)總監(jiān)王苑先博士作為第二屆綠色化學(xué)論壇主持人，率先開場。他提到當(dāng)前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正加速綠色化、低碳化轉(zhuǎn)型，而綠色化學(xué)正是這一轉(zhuǎn)型中的行業(yè)發(fā)展關(guān)鍵，本屆論壇將聚焦綠色化學(xué)新理念、新技術(shù)與新應(yīng)用，隨后預(yù)告藥石科技創(chuàng)始人楊民民博士與中科院院士郭子建教授將相繼登臺(tái)致辭。

領(lǐng)導(dǎo)致辭

藥石科技創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官楊民民博士，向現(xiàn)場齊聚的全球?qū)W術(shù)界專家、企業(yè)界伙伴及行業(yè)同仁，致以誠摯敬意。他深刻表示，創(chuàng)新是貫穿藥石科技十余年發(fā)展歷程的核心脈絡(luò)，且圍繞產(chǎn)業(yè)核心環(huán)節(jié)，已走出兩段具有行業(yè)突破性的創(chuàng)新實(shí)踐。第一段創(chuàng)新實(shí)踐聚焦藥物發(fā)現(xiàn)的效率瓶頸，藥石科技自創(chuàng)業(yè)初期便系統(tǒng)設(shè)計(jì)、研發(fā)出成千上萬種新穎分子砌塊，為客戶研發(fā)項(xiàng)目注入生機(jī)，如今更邁向創(chuàng)新2.0階段，計(jì)劃依托AI技術(shù)從蛋白靶點(diǎn)階段直接鎖定候選分子，進(jìn)一步縮短臨床候選藥物的發(fā)現(xiàn)周期，讓藥物研發(fā)更具精準(zhǔn)性與高效性。第二段創(chuàng)新實(shí)踐則直面?zhèn)鹘y(tǒng)制藥的行業(yè)矛盾，持續(xù)探索更安全、更環(huán)保且更低碳的藥品放大生產(chǎn)路徑，力求實(shí)現(xiàn)制藥守護(hù)健康與生產(chǎn)守護(hù)環(huán)境的雙向統(tǒng)一。楊民民博士表達(dá)綠色制藥的突破離不開跨領(lǐng)域知識(shí)的融合與多方力量的協(xié)作，這正是舉辦本次論壇的核心初衷——通過匯聚科研界、企業(yè)界和客戶的智慧，共同探討藥品研發(fā)生產(chǎn)的綠色化、高效化路徑，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全鏈條綠色變革凝聚共識(shí)、探索方向。

中國科學(xué)院院士、南京大學(xué)教授郭子建院士受邀致辭，首先祝賀藥石科技的綠色化學(xué)實(shí)踐成果，肯定其作為國際化CDMO企業(yè)，憑連續(xù)流工藝等技術(shù)創(chuàng)新連續(xù)斬獲美國化學(xué)協(xié)會(huì)CMO綠色化學(xué)卓越獎(jiǎng)，切實(shí)踐行化學(xué)提供解決方案的理念。郭子建院士強(qiáng)調(diào)，綠色化學(xué)的核心是以少求多的產(chǎn)業(yè)革命，即憑更少資源實(shí)現(xiàn)更高價(jià)值、減少污染浪費(fèi)，其領(lǐng)域每一項(xiàng)突破，都在拉近人類與可持續(xù)世界的距離。他進(jìn)一步表示，本次論壇匯聚多國頂尖研究者、業(yè)界先驅(qū)與青年學(xué)者，將集中分享綠色化學(xué)最新成果，為藥物研發(fā)減少環(huán)境影響，促跨學(xué)科協(xié)作提供平臺(tái)。他堅(jiān)信論壇能進(jìn)一步強(qiáng)化學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界聯(lián)結(jié)，為全球醫(yī)藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展貢獻(xiàn)力量。

篇章一·綠色化學(xué)實(shí)踐

01 Complex Target-Oriented Synthesis as an Engine for Discovery Chemistry

美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院教授、《美國化學(xué)會(huì)志》(JACS) 主編Erick M. Carreira博士，圍繞反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與可持續(xù)合成展開分享。

Erick M. Carreira博士秉持“Less is more”的簡潔性反應(yīng)設(shè)計(jì)理念，該理念貫穿于烯烴官能團(tuán)化與不對稱烯丙基化的反應(yīng)開發(fā)中，過程中摒棄復(fù)雜配體，僅通過簡單光敏劑、催化劑及添加劑構(gòu)建高效反應(yīng)體系，同時(shí)強(qiáng)調(diào)機(jī)理分析對反應(yīng)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵支撐作用，在簡化操作流程的同時(shí)降低實(shí)驗(yàn)成本。此外其團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)光HAT化學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新應(yīng)用拓展——成功開發(fā)光環(huán)異構(gòu)化等新型反應(yīng)，這些反應(yīng)可適配單取代、多取代乃至復(fù)雜烯烴，還能直接用于合成含鄰位季碳中心的系列天然產(chǎn)物。

在不對稱催化體系領(lǐng)域，重點(diǎn)優(yōu)化釕催化烯丙基化體系，通過改良苯氧基惡唑啉、苯氧基噻唑啉等配體，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高收率、高對映選擇性與高區(qū)域選擇性，且能以aqueous ammonia這類具有挑戰(zhàn)性的親核試劑完成烯丙基胺化，兼容脂肪胺、芐胺及藥物/天然產(chǎn)物衍生物的反應(yīng)需求，還可高效合成γ-內(nèi)酰胺、α-甲基氨基酸衍生物等重要中間體。

最后，為推動(dòng)可持續(xù)合成實(shí)踐整合，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將生命周期評(píng)估（LCA）融入復(fù)雜分子合成過程，以抗病毒藥物來特莫韋為案例，通過多輪LCA迭代分析對比不同合成路線，顯著降低全球變暖潛能值、生態(tài)系統(tǒng)影響等環(huán)境負(fù)擔(dān)，并提出借助逆合成填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口的方法，為綠色化學(xué)導(dǎo)向的復(fù)雜分子合成提供了可落地的實(shí)踐路徑。

02 Sample-then-Select Strategy for Site-Precise C?H Transformation

北京大學(xué)特聘研究員許言博士聚焦傳統(tǒng)C?H轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的核心痛點(diǎn)——惰性C?H鍵數(shù)量多、反應(yīng)性低且難以區(qū)分，導(dǎo)致位點(diǎn)選擇性普遍受限，而經(jīng)典動(dòng)力學(xué)框架依賴位點(diǎn)選擇性C?H斷裂步驟的局限，提出了“先取樣后篩選”（Sample-then-Select）的創(chuàng)新策略。

該策略受Curtin-Hammett原理啟發(fā)，打破傳統(tǒng)機(jī)制束縛：首先通過非位點(diǎn)選擇性的C?H斷裂生成多種C?H斷裂中間體，再引入速率可調(diào)的C?H重組步驟與位點(diǎn)敏感的中間體轉(zhuǎn)化步驟，將選擇性決定步驟從C?H斷裂轉(zhuǎn)移至中間體轉(zhuǎn)化，最終實(shí)現(xiàn)單一目標(biāo)產(chǎn)物的高效生成。

許言博士還展示了該策略的實(shí)踐成果：已成功應(yīng)用于未活化C?H鍵的直接CN轉(zhuǎn)移、硼基轉(zhuǎn)移、酰基轉(zhuǎn)移及C?H環(huán)化等反應(yīng)，并將其應(yīng)用于40余項(xiàng)實(shí)例中，位點(diǎn)選擇性均>20:1，展現(xiàn)出不受其他活化C?H鍵干擾、1,4 -轉(zhuǎn)移選擇性穩(wěn)定等獨(dú)特優(yōu)勢；同時(shí)，該策略可簡化分子合成流程，例如將雌激素受體激動(dòng)劑關(guān)鍵中間體合成步驟優(yōu)化等實(shí)際應(yīng)用中，實(shí)現(xiàn)3D酮類化合物的直接骨架編輯，相關(guān)成果發(fā)表于Nature，并獲Chem Catal.和2023年國家自然科學(xué)基金年報(bào)重點(diǎn)關(guān)注，為新型位點(diǎn)選擇性C?H轉(zhuǎn)化反應(yīng)設(shè)計(jì)提供了全新思路，助力分子合成與修飾向更高效、精準(zhǔn)的方向發(fā)展。

篇章二·前沿技術(shù)探索

01 Radical Ideas: The Origins and Evolution of Visible-Light Photocatalysis

不列顛哥倫比亞大學(xué)Corey Stephenson教授分享團(tuán)隊(duì)的可見光光催化研究工作。2007年他與同事開展自由基開環(huán)反應(yīng)合成項(xiàng)目，早期探索馬來酸衍生物傳統(tǒng)合成，后在液氮真空阱發(fā)現(xiàn)胺類兼具電子供體與氫供體雙功能，進(jìn)而開發(fā)活化與非活化烯烴催化氫化方法。團(tuán)隊(duì)不斷推進(jìn)光催化設(shè)備發(fā)展并強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度光源防護(hù)，針對光催化放大難題，指出傳 統(tǒng)光源光穿透不足致大型容器反應(yīng)耗時(shí)，通過小管徑連續(xù)流反應(yīng)器解決，并與禮來公司合作建成反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)自由基三氟甲基化，分離收率可達(dá)60-65%，破解有機(jī)合成放大難題。

此外Corey Stephenson教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)自動(dòng)化反應(yīng)篩選分析系統(tǒng)，以石英管實(shí)現(xiàn)納米液滴多組分反應(yīng)組裝，結(jié)合低成本機(jī)器人將產(chǎn)物注入質(zhì)譜分析，該系統(tǒng)還用于動(dòng)力學(xué)研究，為反應(yīng)建模與停留時(shí)間優(yōu)化提供依據(jù)。

該團(tuán)隊(duì)與企業(yè)合作優(yōu)化ORL-1拮抗劑中間體合成路線，解決原料昂貴等問題，開發(fā)形成C-C鍵關(guān)鍵反應(yīng)；后期聚焦亞磺酰胺自由基生成，通過調(diào)控反應(yīng)極性、多循環(huán)質(zhì)子轉(zhuǎn)移拓展底物范圍，計(jì)算發(fā)現(xiàn)亞磺酰胺S/N反應(yīng)性能量差異以實(shí)現(xiàn)高對映選擇性，觀察到酰胺與亞磺酰亞胺形成的黃色鹵鍵復(fù)合物，驗(yàn)證其對光反應(yīng)效率無顯著影響，同時(shí)通過量子化學(xué)計(jì)算過渡態(tài)、研究Wolf重排構(gòu)型保持完善反應(yīng)機(jī)理�；A(chǔ)研究方面，團(tuán)隊(duì)早期建立光氧化還原催化作為形成有機(jī)自由基的通用方法，推動(dòng)光化學(xué)獲有機(jī)化學(xué)界認(rèn)可，多項(xiàng)成果發(fā)表于Angew. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.等期刊。

02 Pursuing Greener Process--- Innovation Driven by Enzyme Catalysis

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）工藝開發(fā)經(jīng)理肖青博士，介紹酶作為自然最佳催化劑在醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用，同時(shí)指出天然酶穩(wěn)定性與催化效率低、依賴輔酶等局限，而工業(yè)需酶具備長期活性、適應(yīng)多環(huán)境等特性。勃林格殷格翰設(shè)有生物催化樞紐及多地區(qū)化學(xué)開發(fā)團(tuán)隊(duì)，分別負(fù)責(zé)早中期項(xiàng)目篩選、后期轉(zhuǎn)移與生產(chǎn)支持，聚焦綠色工藝與減少合成步驟。酶應(yīng)用遵循篩選初始酶—酶工程改造—反應(yīng)優(yōu)化—供應(yīng)保障的流程，重點(diǎn)以COBE轉(zhuǎn)化為 (S)-CHBE 為例詳細(xì)闡述其團(tuán)隊(duì)解決方案。最后總結(jié)酶工程關(guān)鍵步驟，并提及未來將借AI工具輔助酶發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)綠色工藝發(fā)展。

03 Repurposing Thiamine-dependent Enzymes Using Radicals

南京大學(xué)特聘研究員黃小強(qiáng)博士聚焦硫胺素依賴酶（ThDP依賴酶）的功能重構(gòu)，旨在通過自由基化學(xué)與生物催化的交叉融合，解決傳統(tǒng)酶催化中光酶種類有限、化學(xué)催化中自由基不對稱控制難的核心痛點(diǎn)。

其團(tuán)隊(duì)以酶的非天然反應(yīng)性開發(fā)為核心，通過光/電化學(xué)調(diào)控與酶工程改造雙輪驅(qū)動(dòng)：一方面借助光催化或電催化，打破硫胺素依賴酶天然的雙電子反應(yīng)機(jī)制，構(gòu)建光/電驅(qū)動(dòng)的單電子自由基反應(yīng)體系；另一方面通過酶庫篩選與定點(diǎn)突變技術(shù)，優(yōu)化酶的活性與選擇性，成功實(shí)現(xiàn)醛類底物的不對稱自由基反應(yīng)，后續(xù)進(jìn)一步拓展至C-H鍵活化、三組分偶聯(lián)、1,n -自由基轉(zhuǎn)移等反應(yīng)場景，部分反應(yīng)收率可達(dá)59%-92%范圍區(qū)間，對映體過量值（ee）最高達(dá)99%。

此外，團(tuán)隊(duì)還解決電酶合成中的酶穩(wěn)定性、異相電子轉(zhuǎn)移等兼容性問題，在1mmol 規(guī)模反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)55%-58% 收率與94% ee值，相關(guān)機(jī)制通過EPR實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為自由基-自由基交叉偶聯(lián)。這些成果已發(fā)表于Nature、Nat. Synth.和JACS等期刊，不僅為硫胺素依賴酶賦予全新自由基催化功能，更搭建了生物催化與化學(xué)催化的協(xié)同橋梁，為綠色化學(xué)領(lǐng)域的非天然不對稱轉(zhuǎn)化提供了創(chuàng)新解決方案。

04 Automated Carcinogenic Potency Categorization Tool Assisted Assessment for Nitrosamine Drug Substance-related Impurities in API Development

百濟(jì)神州首席科學(xué)家屈陽博士圍繞API研發(fā)中亞硝胺類藥物相關(guān)雜質(zhì)（NDSRIs）的自動(dòng)化致癌效力分類工具輔助評(píng)估展開分享。

他明確亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)屬性——作為強(qiáng)遺傳毒性物質(zhì)，被ICH M7指南列為關(guān)注群組，同時(shí)提及FDA 2020年《人用藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制》與 2023 年《NDSRIs的推薦可接受攝入量限值》指南的相關(guān)要求；屈陽博士接著詳細(xì)解讀致癌效力分類方法（CPCA），并重點(diǎn)介紹自動(dòng)化CPCA工具的功能與優(yōu)勢，用戶可輸入SMILES字符串或使用結(jié)構(gòu)編輯器，工具無需人工干預(yù)即可自動(dòng)檢查亞硝胺結(jié)構(gòu)、α-碳?xì)湓訑?shù)量，并計(jì)算效力分?jǐn)?shù)及對應(yīng)類別，支持一鍵分類與批量評(píng)估。工具驗(yàn)證顯示，247個(gè)受檢案例中245個(gè)符合FDA推薦的AI限值與類別對應(yīng)關(guān)系，準(zhǔn)確性較高；最后，提及ICH M7關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制的補(bǔ)充計(jì)劃，指出該自動(dòng)化工具可為API研發(fā)中NDSRIs的評(píng)估提供高效準(zhǔn)確支持，助力企業(yè)符合監(jiān)管要求。

篇章三·低碳與可持續(xù)戰(zhàn)略

01 PharmaBlock's Green Chemistry Journey

藥石科技高級(jí)副總裁、美國藥石總經(jīng)理李靜博士，以近10年見證企業(yè)成長的深度視角，結(jié)合全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)綠色轉(zhuǎn)型背景，系統(tǒng)闡述藥石科技從綠色化學(xué)理念生根到技術(shù)創(chuàng)新引領(lǐng)的完整發(fā)展旅程，展現(xiàn)中國醫(yī)藥CDMO企業(yè)以化學(xué)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的實(shí)踐路徑與責(zé)任擔(dān)當(dāng)。

藥石科技自2008年成立以來，從新穎分子砌塊與定制合成業(yè)務(wù)起步，伴隨全球醫(yī)藥行業(yè)對大規(guī)模、高穩(wěn)定性中間體及API的需求升級(jí)，以及客戶端與各國政府日益嚴(yán)格的EHS合規(guī)要求，逐步完成戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，將CDMO業(yè)務(wù)確立為關(guān)鍵業(yè)務(wù)。

在綠色化學(xué)實(shí)踐層面，藥石科技于2016年正式引入綠色化學(xué)原則并以PMI為核心評(píng)估指標(biāo)，逐步構(gòu)建起連續(xù)流化學(xué)、金屬催化、生物催化、微填充床技術(shù)協(xié)同發(fā)力的一體化綠色技術(shù)平臺(tái)——流動(dòng)化學(xué)領(lǐng)域已迭代至研發(fā)出商用級(jí)自動(dòng)化連續(xù)流反應(yīng)器并應(yīng)用于超500個(gè)項(xiàng)目；微填充床技術(shù)覆蓋公斤至噸級(jí)商業(yè)化及GMP項(xiàng)目，實(shí)現(xiàn)高效綠色生產(chǎn)。

作為ACS綠色化學(xué)研究所制藥圓桌會(huì)議供應(yīng)鏈團(tuán)隊(duì)活躍成員，藥石科技更將自身實(shí)踐延伸至行業(yè)生態(tài)構(gòu)建，積極推動(dòng)原材料供應(yīng)商綠色創(chuàng)新，從企業(yè)技術(shù)實(shí)踐升級(jí)為行業(yè)綠色轉(zhuǎn)型的推動(dòng)者，為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)綠色化發(fā)展提供兼具技術(shù)可行性與商業(yè)價(jià)值的中國實(shí)踐范式。

02 Building a More Sustainable Future for People, Society and the Planet

AstraZeneca（阿斯利康）前副總裁David Ennis博士，圍繞阿斯利康可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略展開分享，詳細(xì)介紹阿斯利康2024年的可持續(xù)發(fā)展框架，通過重要性評(píng)估識(shí)別對企業(yè)和利益相關(guān)方最關(guān)鍵的可持續(xù)議題，以“零碳愿景”（Ambition Zero Carbon）為核心支撐，明確三大目標(biāo)方向：加速凈零醫(yī)療體系建設(shè)、主動(dòng)管理環(huán)境影響、投資自然與生物多樣性。

為推進(jìn) “零碳愿景”，阿斯利康與可再生能源供應(yīng)商合作；推行產(chǎn)品可持續(xù)性指數(shù)（PSI）評(píng)估產(chǎn)品環(huán)境影響并指導(dǎo)改進(jìn)，優(yōu)化小分子、單克隆抗體產(chǎn)品的原料藥/藥物活性成分生產(chǎn)工藝資源效率，重新設(shè)計(jì)包裝提升可持續(xù)性。同時(shí)采用生命周期評(píng)估（LCA）覆蓋產(chǎn)品全生命周期，量化環(huán)境影響以支撐PSI和Scope 3報(bào)告，結(jié)果顯示小分子口服固體制劑（OSD）氣候變化影響主要來自原料藥生產(chǎn)，生物制劑（mAb）主要來自BDS生產(chǎn)階段；針對兩類產(chǎn)品，提出綠色化學(xué)、下一代制造、供應(yīng)商可再生能源、海運(yùn)替代空運(yùn)、運(yùn)輸高濃度原料藥、減少合成步驟等減排行動(dòng)。此外，阿斯利康在自然資源管理上聚焦降影響、投自然、循環(huán)商業(yè)模式、提效率、負(fù)責(zé)任采購；循環(huán)經(jīng)濟(jì)實(shí)踐中，將循環(huán)原則融入產(chǎn)品與流程設(shè)計(jì)，減少材料消耗與廢物產(chǎn)生，通過指標(biāo)監(jiān)測進(jìn)展，提升廢物回收率、消除填埋廢物，增加材料復(fù)用與回收含量，優(yōu)先再生自然并以可再生資源替代不可再生資源。

03 Managing Product Carbon Footprints in API Manufacturing / Pharma R&D

Merck KGaA（默克集團(tuán)）可持續(xù)發(fā)展評(píng)估全球負(fù)責(zé)人Benjamin Kuehne博士，圍繞API生產(chǎn)與制藥研發(fā)中的產(chǎn)品碳足跡（PCF）管理展開分享。他首先介紹默克的可持續(xù)發(fā)展承諾，提及公司聚焦創(chuàng)新技術(shù)可持續(xù)性、可持續(xù)供應(yīng)鏈，高度關(guān)注聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)（SDGs）落地；指出化學(xué)制造的氣候變化影響是行業(yè)長期關(guān)注點(diǎn)，PCF是衡量化學(xué)品環(huán)境影響的關(guān)鍵指標(biāo)，默克已通過多年行業(yè)合作推動(dòng)PCF管理技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)完善。

隨后Benjamin Kuehne博士詳解默克PCF管理路徑，研發(fā)階段用GreenSpeed構(gòu)建API前體生命周期清單、核查原材料環(huán)境足跡數(shù)據(jù)并結(jié)合ELN數(shù)據(jù)做工藝評(píng)估，商業(yè)產(chǎn)品階段用AllocNow實(shí)現(xiàn)規(guī)�；疨CF核算與管理。最后他提及行業(yè)對API前體原材料環(huán)境足跡信息需求持續(xù)增長，除溫室氣體排放外，水資源消耗、酸化等環(huán)境影響也受關(guān)注；Pharma LCA聯(lián)盟在PEG和SMI支持下，正開發(fā)2025年制藥產(chǎn)品類別規(guī)則PAS2090以建立統(tǒng)一藥物L(fēng)CA標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)將通過共享建模原則、開展供應(yīng)鏈LCA教育，推動(dòng)行業(yè)數(shù)據(jù)共享與能力提升，助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。

篇章四·行業(yè)應(yīng)用實(shí)踐

01 Development of a Scalable Process for an Atropisomeric API

RayThera化學(xué)工藝研發(fā)高級(jí)總監(jiān)Michal Achmatowicz博士，分享了其曾就職于Mirati Therapeutics期間參與的KRAS G12C抑制劑MRTX1719的工藝放大開發(fā)工作。該項(xiàng)目的核心難點(diǎn)集中在關(guān)鍵中間體——蝶形雙環(huán)吡咯烷醇結(jié)構(gòu)單元的合成上，不僅存在立體選擇性控制難的問題，還面臨反應(yīng)路徑長的工藝瓶頸。

為攻克這些難題，藥石科技與Mirati項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)緊密協(xié)作，開發(fā)出創(chuàng)新不對稱合成方法：通過4-氯苯甲酰氯去對稱化策略，將原始路線優(yōu)化為7步反應(yīng)，同時(shí)借助鎂基試劑實(shí)現(xiàn)選擇性金屬化，并在反應(yīng)后期引入環(huán)丙基醚片段降低原料成本，最終成功實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)別生產(chǎn)。該工藝路線不僅將總收率提升至40%以上，更通過創(chuàng)新SPACE技術(shù)，從外消旋游離堿中制備出BDP鹽，手性控制達(dá)到優(yōu)異水平，相關(guān)成果已發(fā)表于國際知名期刊《Organic Process Research & Development》。

02 Green through Innovation: Novel Asymmetric Synthesis of KRAS G12C Inhibitor MK-1084 via Crystallization-induced Diastereomer Transformations (CIDT)

MSD首席科學(xué)家Hongming Li博士圍繞工藝質(zhì)量指數(shù)（PMI）及KRAS G12C抑制劑MK-1084的不對稱合成工藝開發(fā)展開演講。理想反應(yīng)的PMI為1.0，而制藥領(lǐng)域API合成的PMI普遍偏高。MK-1084作為強(qiáng)效且選擇性的共價(jià)KRAS G12C-GDP抑制劑，目前處于III期臨床階段，可聯(lián)合KEYTRUDA用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，其工藝開發(fā)初期面臨手性N-C阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體構(gòu)建的核心難題——初期嘗試的不對稱C-N偶聯(lián)與鹽拆分均未獲得可行結(jié)果。

為攻克該難題，團(tuán)隊(duì)采用結(jié)晶誘導(dǎo)非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化（CIDT）策略，選用成本低且易獲取的二苯甲酰-D-酒石酸，在DME/庚烷溶劑體系中實(shí)現(xiàn)了99% ee的產(chǎn)物，且上清液中殘留低于0.5%；同時(shí)開發(fā)一鍋法CIDT/羰基化工藝，優(yōu)化環(huán)化條件后，使LCAP（液相色譜純度）達(dá)95%，有效規(guī)避了產(chǎn)物消旋的風(fēng)險(xiǎn)。此外，團(tuán)隊(duì)還改進(jìn)了片段21的合成工藝，用KOH水溶液替代原工藝中的過氧化氫、腐蝕性條件及叔丁醇，成功實(shí)現(xiàn)幾十公斤規(guī)模生產(chǎn)，收率達(dá)85%。

最終確立的MK-1084反應(yīng)路線，PMI降至176，較初始階段大幅降低92%，同時(shí)實(shí)現(xiàn)71%的成本節(jié)省，該反應(yīng)路線中PMI的構(gòu)成中溶劑占67%、水占27%、其他成分占6%。

篇章五·深度對話

藥石科技CMC專家江虹博士主持本輪深度對話環(huán)節(jié)，現(xiàn)場邀請的參與嘉賓包括勁方醫(yī)藥首席技術(shù)官李景榮博士、Novartis（蘇州諾華）Associate Director 李威博士、阿斯利康前副總裁 David Ennis博士、藥石科技副總裁兼CDMO負(fù)責(zé)人陳志華博士。

開場后，江虹博士首先拋出核心問題，提問各位嘉賓如何看待綠色化學(xué)供應(yīng)鏈中的要求、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以及CDMO供應(yīng)商需提升的方向。李景榮博士從創(chuàng)新藥企視角出發(fā)，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量合規(guī)是供應(yīng)鏈管理的首要責(zé)任，在API與中間體質(zhì)量達(dá)標(biāo)的前提下，需通過綠色技術(shù)優(yōu)化成本；他同時(shí)提及綠色化學(xué)對員工安全與環(huán)境的積極意義，舉例說明與CDMO合作時(shí)，借助酶催化技術(shù)解決消旋體拆分問題，避免外消旋體拆分導(dǎo)致的產(chǎn)物損失，既提升原子經(jīng)濟(jì)性，也間接助力成本控制。隨后李威博士詳細(xì)介紹諾華的可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)，包括推進(jìn)碳中和與溫室氣體減排，且諾華2022年便已將可持續(xù)標(biāo)準(zhǔn)納入供應(yīng)商合同，計(jì)劃年底覆蓋所有相關(guān)供應(yīng)商；他提到公司要求供應(yīng)商加入科學(xué)碳倡議、設(shè)定科學(xué)碳目標(biāo)，減少污染物排放并優(yōu)先使用環(huán)保材料，同時(shí)希望CDMO供應(yīng)商能依據(jù)藥物開發(fā)不同階段需求（臨床早期優(yōu)先速度與工藝安全、晚期聚焦商業(yè)化路線合規(guī)），在連續(xù)流化學(xué)、酶催化、光催化等綠色技術(shù)領(lǐng)域承接需求，此外還建議CDMO加強(qiáng)對歐美環(huán)保法規(guī)的追蹤，例如關(guān)注DCM的分類審議進(jìn)展。David Ennis博士則補(bǔ)充說明，2023年可持續(xù)市場倡議框架下，阿斯利康、諾華等多家藥企聯(lián)合制定了供應(yīng)商最低目標(biāo)，核心涵蓋2025年前公開披露排放量并承諾科學(xué)碳目標(biāo)、設(shè)定廢物減少與材料復(fù)用目標(biāo)，2030年前實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)基地至少80%可再生能源供應(yīng)；他提到這些目標(biāo)需由供應(yīng)商傳導(dǎo)至上游二級(jí)/三級(jí)供應(yīng)商，阿斯利康已明確新供應(yīng)商需符合該承諾，同時(shí)指出供應(yīng)鏈中環(huán)保認(rèn)知與教育需逐步滲透，才能推動(dòng)全價(jià)值鏈綠色轉(zhuǎn)型。

在各位嘉賓分享完企業(yè)端的供應(yīng)鏈要求后，江虹博士進(jìn)一步提出關(guān)于藥石科技在構(gòu)建綠色化學(xué)供應(yīng)鏈中的定位和發(fā)展問題。陳志華博士回應(yīng)稱，藥石科技定位為全球醫(yī)藥開發(fā)與制造領(lǐng)域的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，依托分子砌塊設(shè)計(jì)、合成化學(xué)、低碳綠色化學(xué)技術(shù)優(yōu)勢，計(jì)劃將業(yè)務(wù)拓展至新材料、新能源、綠色農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域，最終構(gòu)建跨行業(yè)綠色化學(xué)技術(shù)驅(qū)動(dòng)的生態(tài)體系；他分享兩個(gè)實(shí)戰(zhàn)案例具體說明，強(qiáng)調(diào)藥石并非被動(dòng)響應(yīng)下游客戶的綠色需求，而是主動(dòng)以分子砌塊、連續(xù)流、固定床加氫等核心技術(shù)，從藥物合成源頭提供更高效、更綠色的解決方案，其他嘉賓也對藥石的綠色實(shí)踐給予積極點(diǎn)評(píng)。

篇章六·生態(tài)伙伴分享

01 End-to-end Real-time Data-driven Automation and Intelligentization of Process Development

梅特勒托利多自動(dòng)化化學(xué)部產(chǎn)品主管張瑞博士詳細(xì)介紹了梅特勒構(gòu)建端到端數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的工藝開發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)整合自動(dòng)化反應(yīng)工作站、PAT傳感器（如 ReactIR、ParticleTrack）與模擬軟件（Dynochem），通過實(shí)時(shí)采集反應(yīng)濃度、粒徑等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，為工藝優(yōu)化與放大提供精準(zhǔn)支撐；不僅能指導(dǎo)結(jié)晶工藝的開發(fā)與規(guī)模放大，還曾助力輝瑞Paxlovid、默克等企業(yè)的工藝開發(fā)，同時(shí)為FDA結(jié)晶過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制提供技術(shù)支持，此外其DirectInject-LC技術(shù)可自動(dòng)化完成多相體系取樣與分析，進(jìn)一步強(qiáng)化對工藝的深度理解。

02 Raman PAT Empowers Biopharmaceutical Quality Improvement and Efficiency Enhancement

賽默飛光譜應(yīng)用專家劉俊博士分享介紹賽默飛基于拉曼散射原理推出的過程拉曼分析技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)可廣泛應(yīng)用于化藥與生物制藥生產(chǎn)監(jiān)測：在化藥領(lǐng)域，能實(shí)時(shí)監(jiān)測API合成趨勢與反應(yīng)終點(diǎn)、追蹤結(jié)晶過程與晶型變化，還可精準(zhǔn)檢測物料混合均勻性；在生物制藥領(lǐng)域，結(jié)合配套軟件能實(shí)現(xiàn)CHO細(xì)胞培養(yǎng)中葡萄糖濃度的實(shí)時(shí)閉環(huán)補(bǔ)料控制，全程無需人工干預(yù)，有效提升生產(chǎn)效率與質(zhì)量穩(wěn)定性。

結(jié)束語

本次論壇以綠色化學(xué)的新理念、新技術(shù)、新應(yīng)用為核心錨點(diǎn)：一方面立足綠色化學(xué)12原則這一行業(yè)公認(rèn)基石，深入探尋如何從藥物研發(fā)的路線設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)源頭優(yōu)化原子經(jīng)濟(jì)性，削減物耗與能耗，構(gòu)筑更安全、更高效的生產(chǎn)體系；另一方面緊扣全球碳中和目標(biāo)與技術(shù)革命浪潮，將產(chǎn)品碳足跡核算與管理納入關(guān)鍵議題，探索人工智能、數(shù)智化技術(shù)等顛覆性力量為綠色化學(xué)注入的新動(dòng)能，同時(shí)聚焦光催化、酶催化、智能工藝開發(fā)等前沿技術(shù)的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，力求以科學(xué)為基、以技術(shù)為翼，推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)實(shí)現(xiàn)貫穿全球供應(yīng)鏈的深度綠色變革。

作為論壇主辦者，藥石科技的深耕篤行與行業(yè)積淀，為這場全球盛會(huì)提供了堅(jiān)實(shí)支撐。自 2008年運(yùn)營以來，藥石科技的發(fā)展歷程清晰展現(xiàn)其對綠色化學(xué)和低碳技術(shù)的持續(xù)深耕：從首創(chuàng)分子砌塊概念、為全球新藥研發(fā)貢獻(xiàn)海量新穎分子砌塊、助力客戶加速臨床藥物分子發(fā)現(xiàn)，到近年順應(yīng)全球碳排放與環(huán)境可持續(xù)性關(guān)注升級(jí)，將戰(zhàn)略重心拓展至綠色與低碳技術(shù)的研究與轉(zhuǎn)化——逐步成長為新技術(shù)CDMO的堅(jiān)定實(shí)踐者、ESG浪潮的積極引領(lǐng)者，最終成為創(chuàng)新藥物的新一代賦能者。

南京藥石科技股份有限公司（股票代碼：300725，公司簡稱：藥石科技）是全球醫(yī)藥研發(fā)和制造領(lǐng)域創(chuàng)新化學(xué)產(chǎn)品和服務(wù)供應(yīng)商。公司始終致力于通過研發(fā)和生產(chǎn)過程中的化學(xué)和低碳技術(shù)的創(chuàng)新，幫助合作伙伴提高新藥發(fā)現(xiàn)及開發(fā)效率，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，持續(xù)降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，并積極推動(dòng)行業(yè)的綠色、可持續(xù)發(fā)展。

自2008年投入運(yùn)營以來，藥石科技已成功與全球幾乎所有排名前二十的制藥公司及數(shù)千家中小型生物技術(shù)公司達(dá)成合作。藥石科技的業(yè)務(wù)源自其新穎、獨(dú)特且具有前瞻性的分子砌塊，這些分子砌塊對藥物發(fā)現(xiàn)的推進(jìn)起到關(guān)鍵作用；隨著運(yùn)用這些分子砌塊的候選化合物進(jìn)入臨床開發(fā)和商業(yè)化階段，藥石科技成功開發(fā)了數(shù)千種分子砌塊產(chǎn)品的放大工藝，并實(shí)現(xiàn)規(guī)�；a(chǎn)，從而幫助客戶迅速推進(jìn)藥物開發(fā)項(xiàng)目。憑借在分子砌塊領(lǐng)域的深厚積累、客戶的高度信賴，以及上游原料供應(yīng)和化學(xué)經(jīng)驗(yàn)等獨(dú)特優(yōu)勢，藥石科技不斷拓展業(yè)務(wù)領(lǐng)域，為藥物發(fā)現(xiàn)提供化學(xué)研發(fā)服務(wù)，為臨床前、臨床開發(fā)和商業(yè)化項(xiàng)目提供高效、高品質(zhì)的中間體、原料藥和藥物制劑的工藝開發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)。同時(shí)，公司整合多年來在連續(xù)流化學(xué)、微填充床技術(shù)、催化技術(shù)、智能制造等前沿技術(shù)上的能力積累，積極探索生物醫(yī)藥領(lǐng)域綠色、安全和智能化的先進(jìn)制造及服務(wù)模式，促進(jìn)行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。