撰文丨亦

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種免疫介導(dǎo)的慢性腸道炎癥性疾病，其黏膜炎癥以大量適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞）與天然免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的浸潤(rùn)為特征。當(dāng)前潰瘍性結(jié)腸炎的治療手段主要是抑制T細(xì)胞的遷移和免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生，盡管針對(duì)該疾病的靶向治療已取得顯著進(jìn)展，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者表現(xiàn)為無(wú)應(yīng)答，且持續(xù)遭受著腹痛、血便、生活質(zhì)量低下以及結(jié)直腸癌等疾病相關(guān)并發(fā)癥的困擾【1，2】。

近日，來(lái)自德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Fabian Müller等人在NEJM上發(fā)表了一篇題為

CD19 CAR T-Cell Therapy in Multidrug Resistant Ulcerative Colitis

文章報(bào)告了一例采用自體靶向CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞治療一名21歲重度多藥耐藥性潰瘍性結(jié)腸炎女性患者的病例?；颊呒韧邮軡娔崴伞⒚郎忱?、英夫利昔單抗、烏司奴單抗、奧扎莫德、非戈替尼、維多珠單抗、烏帕替尼以及環(huán)孢素聯(lián)合米利尤單抗的治療，但均未觀察到臨床緩解。且患者此前已拒絕接受結(jié)腸切除術(shù)，因此決定采用靶向CD19的雙特異性T細(xì)胞銜接器貝林妥歐單抗對(duì)該患者進(jìn)行治療，但貝林妥歐單抗治療（分三次給藥）僅導(dǎo)致疾病活動(dòng)度的短暫改善，且未能實(shí)現(xiàn)血液和結(jié)腸B細(xì)胞的持續(xù)清除，抗整合素αvβ6抗體水平也未降低。

基于以上背景，結(jié)合此前已證實(shí)的CD19 CAR-T療法在B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中能誘導(dǎo)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的深度組織清除。作者決定進(jìn)行自體CD19 CAR-T細(xì)胞的輸注以增強(qiáng)該患者B細(xì)胞的清除。于是作者在施行標(biāo)準(zhǔn)淋巴細(xì)胞清除化療后，以每公斤體重1×10?個(gè)細(xì)胞的劑量輸注了自體CD19 CAR-T細(xì)胞。隨后檢測(cè)到患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞迅速擴(kuò)增，并實(shí)現(xiàn)了外周及黏膜B細(xì)胞的清除（見(jiàn)下圖A，B）。臨床和生化指標(biāo)隨之緩解，且在14周的隨訪期間內(nèi)持續(xù)維持（見(jiàn)下圖C，D）。需要注意的是，在此期間未使用任何聯(lián)合治療。進(jìn)一步地，內(nèi)鏡、組織學(xué)及超聲評(píng)估均顯示，黏膜隨時(shí)間推移呈現(xiàn)愈合跡象?；颊唧w重增加9公斤，并重返工作崗位。

治療不良反應(yīng)上，僅第3天發(fā)生一起自行緩解的1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征。除此之外作者未觀察到任何被認(rèn)為與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的急性毒性事件。作者還提到無(wú)癥狀性低丙種球蛋白血癥以及一起孤立性中性粒細(xì)胞減少事件，后者接受了一次粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療應(yīng)答與糞便中分泌型IgA水平的下降以及血清抗整合素αvβ6抗體的消失相關(guān)。結(jié)合前文數(shù)據(jù)，說(shuō)明CD19 CAR-T細(xì)胞療法有可能在難治性潰瘍性結(jié)腸炎中誘導(dǎo)快速的、無(wú)需藥物維持的緩解。但需要注意的是，目前只有一例病例數(shù)據(jù)，未來(lái)需要更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，以評(píng)估該療法的安全性與有效性，以及是否在不同患者亞群中呈現(xiàn)差異性等問(wèn)題。

總的來(lái)說(shuō)，文章披露了一名21歲女性多藥耐藥性UC患者接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療并獲益，是首次將CD19 CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于多藥耐藥性UC，并取得顯著療效。此前曾有研究嘗試使用抗CD20藥物利妥昔單抗治療UC，但未顯示療效【3】，因此UC長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是“B細(xì)胞非依賴”的疾病。該研究挑戰(zhàn)了這一觀點(diǎn)，并為對(duì)現(xiàn)有所有治療無(wú)效且拒絕結(jié)腸切除的患者提供了新的治療選擇。

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMc2508023

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Sands BE, Feagan BG, Peyrin-Biroulet L, et al. Phase 2 trial of anti-TL1A monoclonal antibody tulisokibart for ulcerative colitis.N Engl J Med2024; 391: 1119-29.

2. Neurath MF. Strategies for targeting cytokines in inflammatory bowel disease.Nat Rev Immunol2024; 24: 559-76.

3. Leiper K, Martin K, Ellis A, et al. Randomised placebo controlled trial of rituximab (anti-CD20) in active ulcerative colitis.Gut2011; 60: 1520-6.

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