科學(xué)家早已知道，隨著年齡增長，人體細胞會不斷積累基因突變。其中，有些突變能賦予某些細胞微小的生長或生存優(yōu)勢，引發(fā)克隆擴增。這種現(xiàn)象早已在癌癥研究中得到證實，而近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)類似的選擇與擴增同樣發(fā)生在正常組織中——甚至在生殖細胞中也不例外。

男性的生殖細胞具有獨特地位：在人體所有可分裂的細胞中，精原干細胞的突變率是最低的，卻也是唯一能將突變直接傳遞給后代的細胞類型。換言之，如果精原干細胞發(fā)生了這類突變，那么這些細胞會更容易在父體內(nèi)擴增，并產(chǎn)生更多帶有相同突變的精子，從而更有可能被傳遞給后代。

在兩項于近日同時發(fā)表在《自然》雜志的研究中，來自英國威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和美國哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的兩個研究團隊，分別發(fā)表了兩項相互補充的研究：

• Sanger團隊利用超高精度測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，精子中有害的基因突變會顯著增多。

• 哈佛團隊則從龐大人群數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動這種擴增的基因突變遠比想象的多。

當(dāng)突變被選擇

與構(gòu)成結(jié)締組織、骨骼和器官的普通體細胞的突變不同，精子和卵細胞中的突變能遺傳給后代。然而，由于技術(shù)上的限制，導(dǎo)致科學(xué)家一直無法以足夠精確的DNA測序方法去探測生殖系中的這些突變。

在第一項研究中，Sanger研究團隊與倫敦國王學(xué)院的研究人員利用超高精度的納米速率測序（NanoSeq）技術(shù)，對81名年齡介于24至75歲的健康男性的精子樣本進行了前所未有的精細測序。

結(jié)果顯示，每個單倍體基因組每年平均新增約1.67個突變，這些突變隨年齡線性積累：在30歲出頭男性的精子中，約有2%攜帶致病突變；而在中年（43–58 歲）和老年（59–74 歲）男性中，這一比例上升至3–5%。在70歲人群中，約有4.5%的精子帶有致病突變。這種隨年齡上升的趨勢清楚地表明，父親年齡越大，子代的遺傳病風(fēng)險越高。

而且更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，這種增長并非只是隨機突變不斷積累的結(jié)果，而是源于一種微妙的自然選擇機制：在睪丸中負責(zé)產(chǎn)生精子的精原干細胞之間存在競爭，而攜帶特定突變的精原干細胞可能獲得生長或存活優(yōu)勢，從而產(chǎn)出更多帶有相同突變的精子。換言之，這些突變能帶來繁殖優(yōu)勢，使攜帶它們的精原干細胞在發(fā)育過程中被“正向選擇”，從而在精子群體中比例上升。

他們在這些樣本中識別出40個在精子發(fā)生過程中受到顯著正向選擇的基因。在這些受正向選擇的基因中，許多與兒童發(fā)育障礙、神經(jīng)疾病或癌癥易感性相關(guān)。換言之，那些讓精原干細胞更容易增殖的突變，也可能成為下一代疾病的種子。

從80萬人基因組看突變的普遍性

如果說Sanger的研究揭示了這種現(xiàn)象在個體層面的存在，那么哈佛醫(yī)學(xué)院的研究則從宏觀尺度驗證了它在整個人類群體中的普遍性。

哈佛團隊并未直接測序精子，而是選擇從后代入手：他們通過分析父母與子女的遺傳數(shù)據(jù)，來追蹤哪些突變被傳遞給了下一代。研究使用了龐大的數(shù)據(jù)集——包括54,715組具有罕見病的親子三人樣本、6,065組健康親子三人對照樣本，以及807,162名健康個體的DNA數(shù)據(jù)。

他們識別出40個能通過不同機制引發(fā)克隆擴增的基因，這些突變能讓受影響的精子干細胞在生殖過程中獲得競爭優(yōu)勢。其中有許多突變在此前的一些研究中已被發(fā)現(xiàn)與某些罕見的發(fā)育障礙或癌癥相關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，精子干細胞的克隆擴增可使成熟精子的突變率提高大約500倍。換句話說，少量的基因突變，就能導(dǎo)致數(shù)量龐大、比例失衡的大量突變積累，相當(dāng)于在精子生成系統(tǒng)內(nèi)形成了“局部進化熱點”。

這一結(jié)果有助于解釋一個長期困擾遺傳學(xué)界的謎題：為什么有些父母自身并未攜帶相關(guān)突變，但他們的孩子卻會患上那些罕見的、通常被視為“新生突變”引發(fā)的遺傳??；以及為什么這些疾病的發(fā)生頻率高于理論預(yù)期。答案是：這些突變雖然不在父母體細胞中出現(xiàn)，卻可能在父親的精子中頻繁產(chǎn)生并擴增，從而提升了突變傳遞給后代的概率。

此外，這項研究還表明，由于精子中突變數(shù)量極多、分布廣泛，部分突變可能被誤判為致病突變——也就是說，某些基因看似與疾病有關(guān)，實則只是因為突變率過高而造成“假性關(guān)聯(lián)”。

研究人員將這一現(xiàn)象稱為“一種特殊的達爾文式選擇”——突變在生殖細胞層面獲得優(yōu)勢，卻在個體層面帶來代價。

進化并未停止

這兩項研究從不同層面揭示了同一個事實：隨著男性年齡增長，某些有害的DNA突變在精子中會變得更為常見，進而提高后代罹患遺傳疾病的風(fēng)險。

這一過程并非偶然，而是源于生殖細胞內(nèi)部的一種微妙的選擇機制——那些能讓細胞更易繁殖的突變，會在體內(nèi)被“放大”，即使它們對下一代可能是有害的。

此外，哈佛團隊的研究結(jié)果還表明，這種現(xiàn)象不僅存在于個體體內(nèi)，也反映了進化力量如何在個體與群體層面共同塑造基因的變異。它表明，自然選擇從未止步，而是仍在我們體內(nèi)持續(xù)運作。

未來，科學(xué)家希望進一步探索這種克隆擴增機制能否被用于生殖風(fēng)險評估與新生兒基因篩查。或許有一天，人們在計劃生育時，能通過分析精子突變譜來評估潛在的遺傳風(fēng)險。

#參考來源：

https://www.sanger.ac.uk/news_item/hidden-evolution-in-sperm-raises-disease-risk-for-children-as-men-age/

https://hms.harvard.edu/news/new-insights-harmful-mutations-sperm

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09448-3

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09579-7

#圖片來源：

封面圖&首圖：we-o_rd35nwksz4joqva0u / Pixabay