晚期、難治性癌癥是世界上死亡的主要原因之一。盡管嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在治療血液癌和淋巴癌方面取得了顯著的成功，但迄今為止，實體瘤（如肺癌，膀胱癌，軟組織癌或頭頸癌）的類似免疫療法顯示出的效果明顯較低。然而，一種稱為T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法的新療法在實體瘤的治療中顯示出巨大的潛力，并且可能成為未來實體瘤患者如肺癌，結直腸癌和滑膜肉瘤的另一種治療選擇。

關于TCR-T細胞療法

T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法（TCR-T）與嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）療法一樣，都是通過基因工程在體外對患者的T淋巴細胞進行改造，以增強T細胞受體對特定癌細胞抗原的識別與攻擊能力，隨后將這些經(jīng)過改造的T淋巴細胞回輸?shù)交颊唧w內，使其能夠有效且特異性地識別并殺滅腫瘤。

但是，CAR-T療法通過將能夠識別腫瘤抗原的抗體基因的V區(qū)片段，與T細胞活化所需信號分子的胞內段直接連接，構建出表達單鏈抗體的結構，從而實現(xiàn)對腫瘤抗原的識別，并迅速激活進而殺傷腫瘤細胞。

而TCR-T療法則是將腫瘤特異性抗原的TCR基因導入來自外周血單核細胞的T細胞中，使這些T細胞能夠特異性識別腫瘤抗原。

流程

T細胞通過其內源性T細胞受體（TCR）識別經(jīng)主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的內源性加工肽段，這些肽段來源于細胞內加工過程，并展示于細胞表面的MHC分子上。簡單來說，如果把T細胞比喻為一艘“免疫戰(zhàn)艦”，那么TCR就是這艘戰(zhàn)艦上最關鍵的“敵我識別雷達系統(tǒng)”。TCR會掃描其他細胞表面MHC分子所展示的肽段。當它發(fā)現(xiàn)異常時，就會產(chǎn)生一個信號，傳導到T細胞內部。T細胞便會尋找并清除所有目標。在TCR-T細胞療法中，科學家們正是利用了這種關系。

于是將從患者體內分離出普通的T細胞，通過基因工程技術，將一種能夠特異性識別某種腫瘤抗原的TCR基因導入這些T細胞中，再將改造后的T細胞回輸?shù)交颊唧w內，使其精準地識別并攻擊表達相應抗原的腫瘤細胞。

因此，相較于CAR-T細胞，TCR-T細胞可識別的抗原范圍更廣。與CAR-T細胞僅能識別細胞外表面抗原不同，TCR-T細胞不僅能夠識別細胞外表面抗原，還能識別細胞內抗原，療效也更佳。

隨著技術的逐漸成熟，TCR-T療法開始在多種實體瘤的臨床試驗中展現(xiàn)潛力，，多個臨床試驗傳來了令人鼓舞的消息。

日本滑膜肉瘤病例證明TCR-T強大殺傷力

2023年，日本研究人員分享了一例TCR-T細胞療法和冷凍消融前后滑膜肉瘤的病例報告。

該患者是一名68歲滑膜肉瘤患者，手術后兩年發(fā)現(xiàn)骨和淋巴結轉移，并開始了艾日布林治療，期間對第9和第10胸椎的轉移灶進行了冷凍消融，然而，在艾日布林治療9個月后，右第7肋和左腿的腫瘤迅速生長。

于是該患者參加了NY-ESO-1特異性TCR-T療法的臨床試驗。并對右第7肋外側部分的轉移和右腿的復發(fā)進行了放療，淋巴細胞清除后輸注了TCR-T細胞。

期間，該患者出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（CRS）以及肺損傷，不過經(jīng)過對癥治療后病情緩解。在TCR-T細胞治療后，患者肋骨腫瘤的大小逐漸減小，在第56天降至腫瘤直徑的34.9%。

不過遺憾的是，患者最終病情發(fā)生進展，并在進展10個月后死亡。但TCR-T殺傷腫瘤細胞的巨大潛力已被證明。

全球首款TCR-T療法Afami-cel獲批，臨床數(shù)據(jù)亮眼

于是在2024年，全球首個TCR-T細胞療法Tecelra（Afami-cel）獲批上市！Tecelra作為首款上市的TCR-T細胞實體瘤產(chǎn)品，在臨床試驗中實現(xiàn)39%的患者腫瘤縮小或消失，持續(xù)緩解時間（DOR）為11.6個月，1年生存率（OS）達90%，24個月生存率為70%。并實現(xiàn)1例患者轉移病灶完全消失！該患者為1例53歲滑膜肉瘤患者，腫瘤最長直徑之和為24.0cm，在Tecelra治療6周后，1個左肺胸膜轉移完全消失，最大直徑縮小81%。

此次FDA的強力認證，更加證明了TCR-T細胞療法在滑膜肉瘤的治療潛力。

肝癌I期試驗結果積極，有患者實現(xiàn)完全緩解并長期存活

肝癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和相關死亡率持續(xù)上升。肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，約占病例的90%。8月12日，《肝臟病學雜志》公布了一項重磅I期臨床試驗（NCT03132792）結果。該試驗共21名患者接受ADP-A2AFP輸注，其中1名實現(xiàn)完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），12例病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率為66.7%。完全緩解患者在基線時有2個肝臟靶病灶，直徑總和為37mm。部分緩解患者基線時有4個靶病灶，包括2個肝臟病灶和2個淋巴結病灶。這些病灶的直徑總和從基線時的236.9mm降至輸注后第4周的143.3mm（-39.5%）和第8周的123.6mm（-47.8%）。有一名患者在ADP-A2AFP輸注5年后仍舊存活。

這些成功案例為整個領域注入了強心劑，證明TCR-T攻克實體瘤并非遙不可及的夢想。

結語

從實驗室的初步構想，到臨床研究的穩(wěn)步推進，TCR-T療法走過了漫長而曲折的道路。它通過精準識別腫瘤細胞內及表面的抗原，展現(xiàn)出更廣泛的靶點覆蓋能力和更強的抗腫瘤潛力。雖然TCR-T細胞療法并不是萬能的，但隨著基因編輯技術的進步，TCR-T細胞療法有望突破實體瘤免疫治療的瓶頸，為更多患者提供精準、持久的抗癌武器。