晚期、難治性癌癥是世界上死亡的主要原因之一。盡管嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在治療血液癌和淋巴癌方面取得了顯著的成功，但迄今為止，實(shí)體瘤（如肺癌，膀胱癌，軟組織癌或頭頸癌）的類(lèi)似免疫療法顯示出的效果明顯較低。然而，一種稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞受體（TCR）工程化T細(xì)胞療法的新療法在實(shí)體瘤的治療中顯示出巨大的潛力，并且可能成為未來(lái)實(shí)體瘤患者如肺癌，結(jié)直腸癌和滑膜肉瘤的另一種治療選擇。

關(guān)于TCR-T細(xì)胞療法

T細(xì)胞受體（TCR）工程化T細(xì)胞療法（TCR-T）與嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）療法一樣，都是通過(guò)基因工程在體外對(duì)患者的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行改造，以增強(qiáng)T細(xì)胞受體對(duì)特定癌細(xì)胞抗原的識(shí)別與攻擊能力，隨后將這些經(jīng)過(guò)改造的T淋巴細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其能夠有效且特異性地識(shí)別并殺滅腫瘤。

但是，CAR-T療法通過(guò)將能夠識(shí)別腫瘤抗原的抗體基因的V區(qū)片段，與T細(xì)胞活化所需信號(hào)分子的胞內(nèi)段直接連接，構(gòu)建出表達(dá)單鏈抗體的結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別，并迅速激活進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。

而TCR-T療法則是將腫瘤特異性抗原的TCR基因?qū)雭?lái)自外周血單核細(xì)胞的T細(xì)胞中，使這些T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原。

流程

T細(xì)胞通過(guò)其內(nèi)源性T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別經(jīng)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）呈遞的內(nèi)源性加工肽段，這些肽段來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)加工過(guò)程，并展示于細(xì)胞表面的MHC分子上。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，如果把T細(xì)胞比喻為一艘“免疫戰(zhàn)艦”，那么TCR就是這艘戰(zhàn)艦上最關(guān)鍵的“敵我識(shí)別雷達(dá)系統(tǒng)”。TCR會(huì)掃描其他細(xì)胞表面MHC分子所展示的肽段。當(dāng)它發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)，傳導(dǎo)到T細(xì)胞內(nèi)部。T細(xì)胞便會(huì)尋找并清除所有目標(biāo)。在TCR-T細(xì)胞療法中，科學(xué)家們正是利用了這種關(guān)系。

于是將從患者體內(nèi)分離出普通的T細(xì)胞，通過(guò)基因工程技術(shù)，將一種能夠特異性識(shí)別某種腫瘤抗原的TCR基因?qū)脒@些T細(xì)胞中，再將改造后的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其精準(zhǔn)地識(shí)別并攻擊表達(dá)相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞。

因此，相較于CAR-T細(xì)胞，TCR-T細(xì)胞可識(shí)別的抗原范圍更廣。與CAR-T細(xì)胞僅能識(shí)別細(xì)胞外表面抗原不同，TCR-T細(xì)胞不僅能夠識(shí)別細(xì)胞外表面抗原，還能識(shí)別細(xì)胞內(nèi)抗原，療效也更佳。

隨著技術(shù)的逐漸成熟，TCR-T療法開(kāi)始在多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)潛力，，多個(gè)臨床試驗(yàn)傳來(lái)了令人鼓舞的消息。

日本滑膜肉瘤病例證明TCR-T強(qiáng)大殺傷力

2023年，日本研究人員分享了一例TCR-T細(xì)胞療法和冷凍消融前后滑膜肉瘤的病例報(bào)告。

該患者是一名68歲滑膜肉瘤患者，手術(shù)后兩年發(fā)現(xiàn)骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并開(kāi)始了艾日布林治療，期間對(duì)第9和第10胸椎的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了冷凍消融，然而，在艾日布林治療9個(gè)月后，右第7肋和左腿的腫瘤迅速生長(zhǎng)。

于是該患者參加了NY-ESO-1特異性TCR-T療法的臨床試驗(yàn)。并對(duì)右第7肋外側(cè)部分的轉(zhuǎn)移和右腿的復(fù)發(fā)進(jìn)行了放療，淋巴細(xì)胞清除后輸注了TCR-T細(xì)胞。

期間，該患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）以及肺損傷，不過(guò)經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后病情緩解。在TCR-T細(xì)胞治療后，患者肋骨腫瘤的大小逐漸減小，在第56天降至腫瘤直徑的34.9%。

不過(guò)遺憾的是，患者最終病情發(fā)生進(jìn)展，并在進(jìn)展10個(gè)月后死亡。但TCR-T殺傷腫瘤細(xì)胞的巨大潛力已被證明。

全球首款TCR-T療法Afami-cel獲批，臨床數(shù)據(jù)亮眼

于是在2024年，全球首個(gè)TCR-T細(xì)胞療法Tecelra（Afami-cel）獲批上市！Tecelra作為首款上市的TCR-T細(xì)胞實(shí)體瘤產(chǎn)品，在臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)39%的患者腫瘤縮小或消失，持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為11.6個(gè)月，1年生存率（OS）達(dá)90%，24個(gè)月生存率為70%。并實(shí)現(xiàn)1例患者轉(zhuǎn)移病灶完全消失！該患者為1例53歲滑膜肉瘤患者，腫瘤最長(zhǎng)直徑之和為24.0cm，在Tecelra治療6周后，1個(gè)左肺胸膜轉(zhuǎn)移完全消失，最大直徑縮小81%。

此次FDA的強(qiáng)力認(rèn)證，更加證明了TCR-T細(xì)胞療法在滑膜肉瘤的治療潛力。

肝癌I期試驗(yàn)結(jié)果積極，有患者實(shí)現(xiàn)完全緩解并長(zhǎng)期存活

肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和相關(guān)死亡率持續(xù)上升。肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型，約占病例的90%。8月12日，《肝臟病學(xué)雜志》公布了一項(xiàng)重磅I期臨床試驗(yàn)（NCT03132792）結(jié)果。該試驗(yàn)共21名患者接受ADP-A2AFP輸注，其中1名實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），12例病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率為66.7%。完全緩解患者在基線(xiàn)時(shí)有2個(gè)肝臟靶病灶，直徑總和為37mm。部分緩解患者基線(xiàn)時(shí)有4個(gè)靶病灶，包括2個(gè)肝臟病灶和2個(gè)淋巴結(jié)病灶。這些病灶的直徑總和從基線(xiàn)時(shí)的236.9mm降至輸注后第4周的143.3mm（-39.5%）和第8周的123.6mm（-47.8%）。有一名患者在ADP-A2AFP輸注5年后仍舊存活。

這些成功案例為整個(gè)領(lǐng)域注入了強(qiáng)心劑，證明TCR-T攻克實(shí)體瘤并非遙不可及的夢(mèng)想。

結(jié)語(yǔ)

從實(shí)驗(yàn)室的初步構(gòu)想，到臨床研究的穩(wěn)步推進(jìn)，TCR-T療法走過(guò)了漫長(zhǎng)而曲折的道路。它通過(guò)精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤細(xì)胞內(nèi)及表面的抗原，展現(xiàn)出更廣泛的靶點(diǎn)覆蓋能力和更強(qiáng)的抗腫瘤潛力。雖然TCR-T細(xì)胞療法并不是萬(wàn)能的，但隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，TCR-T細(xì)胞療法有望突破實(shí)體瘤免疫治療的瓶頸，為更多患者提供精準(zhǔn)、持久的抗癌武器。