10月14日，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥對(duì)外發(fā)布公告，其全資子公司泰州復(fù)旦張江藥業(yè)按照3類仿制藥標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的奧貝膽酸片上市申請(qǐng)，未能獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。

拒批的主要原因是：該藥作為國(guó)產(chǎn)仿制藥，其海外參比制劑原研在國(guó)外未獲得常規(guī)批準(zhǔn)，鑒于目前原研上市后研究結(jié)論明確缺乏確證的獲益且存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為現(xiàn)有資料無(wú)法充分支持該藥物按照3類仿制藥常規(guī)批準(zhǔn)的技術(shù)要求。

截圖來(lái)源：企業(yè)公告

1.25億首仿投入打水漂，國(guó)內(nèi)研發(fā)全線折戟

奧貝膽酸是由美國(guó)Intercept制藥公司研發(fā)，是一種法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的NASH藥物，曾被認(rèn)為有望成為首個(gè)獲批上市的NASH適應(yīng)癥藥物。最早于2016年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為20年來(lái)唯一獲批的原發(fā)性膽汁性肝硬化的重磅藥物。

據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，奧貝膽酸在2016至2021年的全球銷售額呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)后趨于穩(wěn)定的態(tài)勢(shì)：2019年約為2.5億美元；2020年增至3.1億美元，同比增長(zhǎng)25.3%；2021年攀升至3.63億美元，后續(xù)幾年穩(wěn)定在3億美元左右。

截圖來(lái)源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

復(fù)旦張江早在2020年7月就完成了該藥物的人體生物等效性研究試驗(yàn)，去年10月向國(guó)家藥監(jiān)局遞交上市申請(qǐng)并獲受理，今年6月完成了注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，但最終未能通過(guò)審批。

截至目前，復(fù)旦張江在奧貝膽酸片項(xiàng)目上累計(jì)投入約1.25億元，這筆巨額資金如今化為泡影。該藥在國(guó)內(nèi)多次被拒，今年9月1日，南京正大天晴的奧貝膽酸片也被下發(fā)未被批準(zhǔn)通知件，至此正大天晴該品種的所有上市申請(qǐng)已全部失敗。

截圖來(lái)源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)

2020年12月，恒瑞醫(yī)藥就遞交了奧貝膽酸的上市申請(qǐng)并獲受理，但直至今日仍未批準(zhǔn)。

此后，正大天晴迅速啟動(dòng)了該藥品的III期臨床試驗(yàn)，并針對(duì)不同研究目的開展了兩次試驗(yàn)：

其一，評(píng)估奧貝膽酸片與熊去氧膽酸（UDCA）聯(lián)合使用的有效性與安全性；

其二，探究奧貝膽酸片在膽管炎治療中的有效性與安全性。

然而，這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均不盡人意，前者于今年8月5日被駁回，后者于9月1日也遭遇了相同的駁回結(jié)局。鑒于III期臨床試驗(yàn)成本高昂，正大天晴此次投入巨大卻全部折戟，著實(shí)令人惋惜。

在國(guó)內(nèi)針對(duì)奧貝膽酸片仿制藥申報(bào)的還有康弘藥業(yè)、華潤(rùn)三九醫(yī)藥、成都倍特藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)等頭部企業(yè)，這些企業(yè)是否會(huì)重蹈覆轍，還是能另辟蹊徑，一切都還是未知數(shù)。

原研“滑鐵盧”，全球市場(chǎng)接連受挫

自2017年起，針對(duì)奧貝膽酸的安全性警報(bào)接連不斷。FDA接到多起和奧貝膽酸相關(guān)的嚴(yán)重肝損傷甚至死亡報(bào)告，此后還將奧貝膽酸列入“黑框警示”，并限制其用于肝硬化的PBC患者。FDA曾通告稱，在奧貝膽酸上市后臨床試驗(yàn)評(píng)估中，接受奧貝膽酸的患者與接受安慰劑的患者相比，肝臟移植和死亡的風(fēng)險(xiǎn)都更高。

2023年10月，歐洲藥品管理局（EMA）評(píng)估認(rèn)為奧貝膽酸的現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法證實(shí)其臨床獲益，并建議撤銷上市許可。2024年9月，歐洲委員會(huì)（EC）正式撤銷了奧貝膽酸在歐洲的上市許可。今年9月11日，Intercept Pharmaceuticals宣布，應(yīng)美國(guó)FDA要求，自愿撤回奧貝膽酸在美國(guó)市場(chǎng)的銷售。同時(shí)，F(xiàn)DA暫停了所有涉及奧貝膽酸的臨床試驗(yàn)。這一系列舉措，讓奧貝膽酸在全球市場(chǎng)遭遇了“滑鐵盧”。

盡管奧貝膽酸原研藥和仿制藥的研發(fā)都遭遇了重重困難，但我國(guó)NASH藥物市場(chǎng)的潛力卻不容小覷。

據(jù)摩熵咨詢數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)NASH藥物市場(chǎng)規(guī)模亦將保持快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，2024年，我國(guó)NASH藥物市場(chǎng)規(guī)模約為16億元，預(yù)計(jì)到2030年，市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至365億元，在2025年至2030年期間，我國(guó)NASH藥物市場(chǎng)的復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為61.4%，未來(lái)前景十分廣闊。

圖片來(lái)源：摩熵咨詢《2024年FDA批準(zhǔn)上市的新藥分析報(bào)告》

國(guó)內(nèi)藥企能否在NASH藥物市場(chǎng)這片藍(lán)海中破浪前行，找到屬于自己的發(fā)展之路，還需要時(shí)間來(lái)檢驗(yàn)。

參考來(lái)源：

[1] 企業(yè)官方公告/披露

[2] 摩熵醫(yī)藥（原藥融云）數(shù)據(jù)庫(kù)