圖源：豆包

馬上到年關(guān)，三則看似分散的消息，幾乎同一時(shí)間砸向行業(yè)。不僅如此，在眾多品種中，百億級(jí)大品種、首仿爭(zhēng)奪戰(zhàn)、改良新藥這些明星賽道也未能幸免。這些驟然增多的上市申請(qǐng)折戟背后，是NMPA驟然增多的藥品通知件。

事實(shí)上，當(dāng)11月17日，NMPA罕見下發(fā)77個(gè)藥品通知件送達(dá)時(shí)，行業(yè)已窺得熟悉信息，諸多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為這是仿制藥審評(píng)、審批收緊的信號(hào)；而當(dāng)12月3日，CDE官網(wǎng)正式發(fā)布《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》和《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》兩則征求意見稿之時(shí)，行業(yè)終于正式確認(rèn)，風(fēng)起了。

情理之中，意料之內(nèi)。

12月16日、17日、18日，NMPA官網(wǎng)三天累計(jì)公布百余條藥品通知件信息之時(shí)，十年前那場(chǎng)重塑行業(yè)格局和走向的“7·22臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)暴”，似乎正在以新的形式卷土重來。

三天118個(gè)藥品被“斃”，發(fā)生了什么？

國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：僅12月16-18日三天，NMPA官網(wǎng)便密集公布了118條藥品通知件送達(dá)信息，醫(yī)藥人都知道，這意味這些藥品的上市申請(qǐng)，不管是主動(dòng)撤回還是被拒，反正這次“黃了”。

整個(gè)12月至今，此類通知已達(dá)166條?；仡櫹掳肽辏?0月11日單日43條、11月17日單日77條的峰值已屢見不鮮。

從企業(yè)和品種方面，無(wú)論企業(yè)大小、賽道冷熱，只要研究存在缺陷，似乎均難逃一“件”否決。

典型如熱門大品種遭遇“團(tuán)滅”。

以百億市場(chǎng)規(guī)模的精神藥物布瑞哌唑?yàn)槔?2月初，苑東拿下片劑首仿，齊魯緊隨其后。本是大歡喜開局，誰(shuí)成想，山東朗諾、河北龍海、浙江華義三家企業(yè)針對(duì)不同劑型（口服混懸液、口崩片、片劑）的申請(qǐng)同日被“拒”，涵蓋了2.2類新藥、3類與4類仿制等不同申報(bào)路徑。

除此之外，11月14日收到通知件的非布司他片、注射用阿立哌唑，12月16日收到通知件的比拉斯汀口服溶液、沙美特羅替卡松吸入氣霧劑，18日收到通知件的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片等都是大藥企爭(zhēng)相布局，甚至是爭(zhēng)搶首仿的大品種。

細(xì)分龍頭也未能幸免。在12月16日公布的通知件中，吸入制劑龍頭長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)的核心品種，用于哮喘治療的沙美特羅替卡松吸入氣霧劑赫然在列，

據(jù)悉，該品種原研國(guó)內(nèi)市場(chǎng)年銷售額近20億元，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要有粉霧劑和氣霧劑兩種，健康元?dú)v經(jīng)多次申報(bào)于2024年拿下粉霧劑首仿，但氣霧劑始終未有突破，隨著長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)此次折戟，氣霧劑更是難上加難。

“改良新藥”與“藍(lán)海首仿”同樣遇阻。

來自東陽(yáng)光藥的苯磺酸氨氯地平顆粒，該產(chǎn)品是按照化藥注冊(cè)分類2.2類申報(bào)注冊(cè)，也就是說是一款改良新藥，此前該品種上市產(chǎn)品主要為片劑、膠囊、滴丸等，暫無(wú)顆粒劑型獲批。

不過，對(duì)于氨氯地平這樣一款常用降壓藥而言，其價(jià)格和競(jìng)爭(zhēng)都已經(jīng)到了水深火熱之中，早在2018年4+7之時(shí)，片劑就達(dá)到了0.15元/片，隨著后續(xù)4+7擴(kuò)圍、集采續(xù)約等，價(jià)格幾乎已經(jīng)穩(wěn)定在0.1元/片，公開信息顯示，擁有氨氯地平口服劑型的國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)已經(jīng)近百家。

再例如九典的吲哚美辛凝膠貼膏，同樣在12月17日收到通知件。不過，緊接著，12月17日晚間，九典就發(fā)布了公告稱，該品種由公司主動(dòng)撤回申請(qǐng)，后續(xù)公司將補(bǔ)充完善相關(guān)研究后重新啟動(dòng)申報(bào)注冊(cè)程序。

值得一提的是，這并非其首次折戟。早在于2023年11月，九典就完成了該品種的Ⅲ期臨床試驗(yàn)并取得總結(jié)報(bào)告，并于2023年12月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交了上市許可申請(qǐng)并獲得受理。今年10月，九典的吲哚美辛凝膠貼膏一項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)被下發(fā)通知件。

從百億級(jí)大品種，到細(xì)分賽道龍頭；從首仿爭(zhēng)奪，到改良新藥探索；從擁擠紅海，到看似仍有空間的藍(lán)海。可以看到，這次密集而嚴(yán)苛的藥品審評(píng)收緊風(fēng)暴早已信號(hào)累累。

“7·22”風(fēng)暴又刮起來了

“審核變嚴(yán)了?！?/p>

這是過去幾個(gè)月里，很多仿制藥企在申報(bào)過程中的直觀感受：一些細(xì)微的原則或技術(shù)問題都被通知撤回或退審，就連不少仿制藥CRO都多次暫停、撤回項(xiàng)目，準(zhǔn)備重審。

真的“寒意”來襲，要算是12月3日CDE官網(wǎng)發(fā)布的兩則重磅征求意見稿：《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）》與《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）》。

兩份文件給仿制藥研發(fā)與申報(bào)的質(zhì)量畫出新的高壓“紅線”，被普遍解讀為審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)全面收緊、監(jiān)管前移的明確信號(hào)。

一種似曾相識(shí)的行業(yè)氣氛正在回潮：十年前“7·22”臨床核查重塑行業(yè)秩序，十年后，仿制藥在審評(píng)體系中迎來更深刻的一次拐點(diǎn)。

更直觀的“震感”，體現(xiàn)在藥監(jiān)局激增的“藥品通知件”的送達(dá)數(shù)量上。簡(jiǎn)單來講，藥品通知件是藥監(jiān)部門在審評(píng)過程中出具的具有法律效力的行政文書，其核心功能是告知申請(qǐng)人審評(píng)結(jié)論或補(bǔ)充要求，本質(zhì)上是審批未能通過的體現(xiàn)。

短短3天就有超過100個(gè)通知件發(fā)出，當(dāng)前跡象與2015年那場(chǎng)著名的“7·22風(fēng)暴”諸多相似，令行業(yè)“聞風(fēng)喪膽”。

說起7·22風(fēng)暴，行業(yè)并不陌生。2015年7月22日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了一則公告《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》，要求對(duì)全部已申報(bào)待審的藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查。對(duì)于自查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整的產(chǎn)品，可以主動(dòng)撤回，未主動(dòng)撤回，但被發(fā)現(xiàn)有問題的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，不僅不予批準(zhǔn)，還要責(zé)任到人，甚至面臨刑事責(zé)任。

公開數(shù)據(jù)顯示，在該公告發(fā)布后的一個(gè)月左右時(shí)間，1622個(gè)自查品種，就有20%主動(dòng)撤回，到了2015年12月31日，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回藥品注冊(cè)申請(qǐng)高達(dá)1009個(gè)，撤回和不予批準(zhǔn)的總數(shù)占應(yīng)當(dāng)核查的比重達(dá)到89.4%。波及范圍之廣、手段之嚴(yán)厲、影響之深遠(yuǎn)。這起事件也成了被行業(yè)銘記于心的“7·22風(fēng)暴”，而且在全球藥品監(jiān)管歷史上，都是里程碑式的存在。

那么，為何如今CDE的這兩份征求意見稿，會(huì)被行業(yè)認(rèn)為是仿制藥的“7·22風(fēng)暴”呢？

這離不開過去十?dāng)?shù)年里，仿制藥行業(yè)在發(fā)展過程中形成的一種追求快速獲批的模式。有從業(yè)者表示，不少企業(yè)為追求短期利益，形成了“重申報(bào)、輕研究”的研發(fā)模式，企業(yè)在前期研究中盡可能簡(jiǎn)化研究?jī)?nèi)容，提交質(zhì)量相對(duì)不高的申報(bào)資料，利用藥品審評(píng)過程中的“發(fā)補(bǔ)”機(jī)制，快速完成項(xiàng)目的申報(bào)，以便更快地上市。

這種研發(fā)模式雖然能讓產(chǎn)品快速通過審批，但臨床效果堪憂，藥品質(zhì)量參差不齊；對(duì)認(rèn)真投入研發(fā)、注重質(zhì)量的企業(yè)形成不公平競(jìng)爭(zhēng)，行業(yè)內(nèi)“劣幣驅(qū)逐良幣”；審評(píng)人員需要花費(fèi)大量精力處理不完整、不合規(guī)的申報(bào)材料，發(fā)補(bǔ)要求企業(yè)完善研究，浪費(fèi)審評(píng)資源，降低審評(píng)效率。

如今，CDE畫出兩條高壓紅線，更是為了促進(jìn)仿制藥質(zhì)量提升、優(yōu)化審評(píng)機(jī)制，從源頭杜絕低水平申報(bào)，提高審評(píng)效率。

這兩份重磅文件明確列出數(shù)十項(xiàng)重大缺陷項(xiàng)，針對(duì)這些缺陷，一票否決、不予批準(zhǔn)，形成了仿制藥審批的兩條高壓紅線。

具體來說，《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷》中明確，包括核查檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定、申報(bào)資料不完整或共用研究數(shù)據(jù)、參比制劑選擇不符合要求、審評(píng)期間發(fā)生藥學(xué)變更需要重新生產(chǎn)樣品及重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的、原輔包未通過審評(píng)審批或者質(zhì)量、來源不符合要求的、處方工藝研究存在缺陷需要重新生產(chǎn)樣品及重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察的、結(jié)構(gòu)確證錯(cuò)誤、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究存在較大缺陷（如未對(duì)主要質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行研究、雜質(zhì)含量不可接受、藥品質(zhì)量低于已上市同品種等）等多種情形。

企業(yè)若想順利通過審評(píng)，必須確保從原料藥源頭到制劑成品的全鏈條質(zhì)量控制，避免在關(guān)鍵環(huán)節(jié)（如參比制劑選擇、生產(chǎn)工藝穩(wěn)健性、雜質(zhì)研究、穩(wěn)定性考察等）出現(xiàn)根本性疏漏。審評(píng)期間涉及需要重新生產(chǎn)新的批次并進(jìn)行穩(wěn)定性考察的變更（如工藝、場(chǎng)地、處方變更）都將直接被拒。

《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷》則主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析檢測(cè)存在缺陷、統(tǒng)計(jì)分析缺陷、申報(bào)資料存在錯(cuò)誤或缺失等。文件從分析技術(shù)手段、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、資料缺失等多方面提出要求，從臨床效果面杜絕低質(zhì)量藥品。

兩條高壓紅線，正在實(shí)質(zhì)性地推動(dòng)仿制藥研發(fā)從"通過審評(píng)"向"實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量"轉(zhuǎn)變，申請(qǐng)人必須對(duì)申報(bào)資料的真實(shí)性、完整性與科學(xué)性負(fù)全部責(zé)任，審評(píng)機(jī)構(gòu)不再為前期研究的重大疏漏提供程序救濟(jì)。許多從業(yè)者直言：“過去是做不好還能補(bǔ)，現(xiàn)在錯(cuò)一點(diǎn)就被判‘出局’了?！?/p>

這種審評(píng)邏輯的轉(zhuǎn)變，讓“一次通過率”成為考驗(yàn)研發(fā)能力的關(guān)鍵指標(biāo)與仿制藥企業(yè)的“生存指南”。

雖然這兩個(gè)紅線文件尚在征求意見階段，但回到最近幾天平均每天都有40個(gè)藥品上市申請(qǐng)未被批準(zhǔn)或主動(dòng)撤回這件事來說，審評(píng)端從嚴(yán)“收口”的信號(hào)已經(jīng)非常明確了。尤其是當(dāng)監(jiān)管明確從原料藥到制劑、從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到數(shù)據(jù)真實(shí)性，全鏈條的審核漏洞都可能成為“出局理由”后，退審量的激增，其中不乏藥企面對(duì)即將升級(jí)的審評(píng)考核，提早、主動(dòng)適配新規(guī)要求的動(dòng)作。

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