2025年10月13日，奧古斯塔大學(xué)Seungwoo Kang在Neuropsychopharmacology發(fā)表：Glutamatergic dysfunction of astrocytes in paraventricular nucleus of thalamus contributes to adult anxiety susceptibility in adolescent ethanol exposed mice，揭示了丘腦室旁核星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸功能障礙導(dǎo)致青少年期乙醇暴露小鼠在成年后易感焦慮。

青少年時(shí)期反復(fù)暴露于乙醇會(huì)增加成年后的焦慮風(fēng)險(xiǎn)，但其潛在機(jī)制尚不明確。丘腦室旁核（PVT）被認(rèn)為是調(diào)控焦慮的關(guān)鍵腦區(qū)并受到早期生活經(jīng)歷的影響。因此，本研究探討了青少年期間歇性反復(fù)乙醇暴露（AIE）如何影響成年期PVT的神經(jīng)活動(dòng)及焦慮相關(guān)行為。研究發(fā)現(xiàn)，AIE導(dǎo)致成年小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為并伴隨PVT神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)。抑制PVT神經(jīng)元可緩解該焦慮，證實(shí)其關(guān)鍵作用。AIE小鼠PVT中星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT1減少，導(dǎo)致谷氨酸清除能力下降、神經(jīng)元過度興奮。在健康小鼠中特異性敲除PVT星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1足以誘發(fā)焦慮；而增強(qiáng)AIE小鼠PVT中GLT1功能則可緩解焦慮。結(jié)果表明，PVT星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1功能缺陷是AIE引發(fā)成年焦慮的核心機(jī)制，提示其為酒精相關(guān)情緒障礙的潛在治療靶點(diǎn)。

圖一 AIE在成年小鼠中引發(fā)焦慮樣行為

為了評估AIE在成年期引起的行為變化和腦部適應(yīng)性改變，作者在小鼠四周齡時(shí)，根據(jù)慢性間歇性乙醇暴露方案將其分為乙醇暴露組和空氣對照組。該處理持續(xù)三周，并在小鼠結(jié)束青春期前終止。在最后一次乙醇暴露后經(jīng)過四周戒斷期，通過曠場實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)和明暗箱實(shí)驗(yàn)評估其焦慮樣行為。

結(jié)果：

兩組小鼠的總移動(dòng)距離相似，但AIE組小鼠在開放曠場中心區(qū)域停留的時(shí)間顯著短于對照組。在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，AIE組在開放臂停留的時(shí)間少于對照組。同樣，在明暗箱實(shí)驗(yàn)中，AIE組在明亮光照區(qū)域停留的時(shí)間也少于對照組。與對照組相比，AIE組小鼠在AIE處理后四周戒斷期進(jìn)行的自發(fā)交替行為測試中，短期空間工作記憶未出現(xiàn)顯著變化，表明青少年期反復(fù)酒精暴露增加了成年期對焦慮樣行為的易感性。作者通過電生理和光纖鈣成像發(fā)現(xiàn)，AIE導(dǎo)致成年小鼠PVT神經(jīng)元自發(fā)放電頻率升高。在曠場實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)小鼠進(jìn)入焦慮相關(guān)的中心區(qū)域時(shí)，AIE組PVT的鈣信號瞬變幅度顯著強(qiáng)于對照組，而在邊緣區(qū)域無差異。結(jié)果表明，AIE可誘導(dǎo)PVT神經(jīng)元過度活躍，且其活動(dòng)增強(qiáng)與焦慮樣行為密切相關(guān)。

圖二 化學(xué)遺傳學(xué)抑制PVT神經(jīng)元可緩解AIE誘導(dǎo)的焦慮樣行為

為了評估PVT神經(jīng)元的適應(yīng)性改變是否參與了AIE小鼠成年期焦慮表型的形成，作者探究通過化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制PVT神經(jīng)元是否能夠緩解AIE誘導(dǎo)的焦慮樣行為。

結(jié)果：

在離體電生理記錄中，證實(shí)了DREADDs配體JHU31760（J60，20 μM）的應(yīng)用能有效抑制表達(dá)hM4Di的PVT神經(jīng)元的放電活動(dòng)。隨后作者發(fā)現(xiàn)，給予JHU37160后，表達(dá)hM4Di的AIE小鼠在曠場中心區(qū)域停留的時(shí)間顯著增加，而總移動(dòng)距離沒有明顯變化。在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，對PVT的化學(xué)遺傳學(xué)抑制也顯著增加了小鼠在開放臂停留的時(shí)間。值得注意的是，化學(xué)遺傳學(xué)抑制PVT并未改變對照組小鼠在中心區(qū)域或開放臂的停留時(shí)間。這些結(jié)果表明，抑制PVT活動(dòng)能夠緩解青少年期乙醇暴露在成年期引發(fā)的焦慮樣行為。

圖三 恢復(fù)PVT星形膠質(zhì)細(xì)胞中GLT1的表達(dá)可改善AIE誘導(dǎo)的焦慮樣行為

由于AIE降低了PVT中GLT1的表達(dá)，導(dǎo)致谷氨酸水平升高并伴隨焦慮樣表型，作者試圖探究在PVT中恢復(fù)GLT1的表達(dá)是否能夠逆轉(zhuǎn)AIE引起的行為改變。

結(jié)果：

在曠場實(shí)驗(yàn)中，恢復(fù)PVT星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1表達(dá)的小鼠，其因AIE導(dǎo)致的中心區(qū)域停留時(shí)間減少現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)，且移動(dòng)總距離未發(fā)生變化。在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，恢復(fù)PVT GLT1表達(dá)的小鼠在開放臂的停留時(shí)間也得到恢復(fù)，而該指標(biāo)在AIE處理后原本顯著降低，且移動(dòng)距離同樣沒有改變。這些結(jié)果表明，在AIE小鼠的PVT中恢復(fù)GLT1表達(dá)，可改善其焦慮樣行為表型。綜上所述，作者的研究支持這一假說：青少年期反復(fù)乙醇暴露通過影響星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT1，改變了PVT中星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的谷氨酸信號傳遞能力，從而至少部分導(dǎo)致了成年期的焦慮樣表型。

該研究揭示，青少年期酒精暴露可導(dǎo)致成年小鼠PVT星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT1功能下降，引發(fā)谷氨酸清除障礙、PVT神經(jīng)元過度興奮，進(jìn)而誘發(fā)焦慮樣行為。這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸調(diào)控功能障礙是酒精相關(guān)情緒障礙的關(guān)鍵機(jī)制，為治療青少年酒精暴露后的成年焦慮提供了新的靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02264-3

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