CDH17靶點(diǎn)，從年初火到了年尾。

年初的AACR大會(huì)上，CDH17靶點(diǎn)堪稱(chēng)最矚目的存在，近20個(gè)臨床前分子集中亮相，呈現(xiàn)出“神仙打架”的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。

事實(shí)確實(shí)如此。根據(jù)OncologyPipeline數(shù)據(jù)，目前全球有超過(guò)30個(gè)CDH17相關(guān)分子處于開(kāi)發(fā)階段——不僅ADC、多抗、CAR-T等主流技術(shù)路線悉數(shù)入局，后續(xù)跟進(jìn)的企業(yè)還在推陳出新，試圖開(kāi)發(fā)“改善型”分子，領(lǐng)域內(nèi)卷程度已達(dá)到新高度。

而B(niǎo)D交易則為該領(lǐng)域再添一把火。

10月17日，翰森制藥宣布與羅氏達(dá)成合作協(xié)議：羅氏將獲得CDH17 ADC藥物HS-20110在中國(guó)地區(qū)以外的全球權(quán)益。作為對(duì)價(jià)，羅氏需支付8000萬(wàn)美元首付款，以及最高14.5億美元的里程碑付款。

對(duì)于一款尚處于I期臨床階段的分子而言，這樣的首付款規(guī)模已算可觀。

從當(dāng)前熱度來(lái)看，CDH17領(lǐng)域的BD交易或許才剛剛開(kāi)始。那么，CDH17能否像“Claudin18.2”一樣，成就一批企業(yè)呢？

/ 01 /相似的成藥邏輯

CDH17被視為下一個(gè)Claudin18.2。

CDH17是鈣依賴(lài)性蛋白質(zhì)CDH超家族的非經(jīng)典成員。目前研究發(fā)現(xiàn)，其在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、和膽管癌等多種腫瘤組織中均有不同程度的表達(dá)。

雖然一些研究表明，CDH17的高水平表達(dá)與患者預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)，但一個(gè)尷尬的現(xiàn)實(shí)是：CDH17與腫瘤相關(guān)作用機(jī)制，目前尚未完全闡明。

這也導(dǎo)致，過(guò)去醫(yī)學(xué)界對(duì)CDH17靶點(diǎn)的研發(fā)，一直是不溫不火。至少在2022年之前，它仍屬于極為冷門(mén)的靶點(diǎn)。直到這幾年，CDH17才意外走紅。

至于近年來(lái)CDH17流行的原因，看起來(lái)與明星靶點(diǎn)Claudin18.2類(lèi)似，外界將其視為一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。

幾乎所有藥企在研發(fā)CDH17相關(guān)分子時(shí)都提到了同一個(gè)觀點(diǎn)：

在正常組織中，CDH17高度局限于側(cè)膜，隱藏在難以接近的腸道緊密連接處。相比之下，在50%-90%的胃腸道癌癥中，CDH17過(guò)表達(dá)且重新分布，導(dǎo)致其暴露于癌細(xì)胞表面，因此變得更容易被抗體藥物靶向。

上述差異，使得CDH17成為基于抗體治療的有前途的靶點(diǎn)。例如，ADC藥物可以憑借“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”的優(yōu)勢(shì)，對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。

正是在這種情況下，CDH17吸引了諸多企業(yè)入局，并且還卷出了新高度。

/ 02 /卷出了新高度

CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的卷，不僅在于研發(fā)分子的數(shù)量多，更在于多個(gè)維度。

最直接的感受是，藥企的想法極為多樣，從ADC到雙抗再到CAR-T，呈現(xiàn)出飽和式研發(fā)狀態(tài)。在AACR大會(huì)上公布的近20個(gè)分子中，最熱門(mén)的是ADC路線，緊隨其后的是雙抗和CAR-T。

同一家企業(yè)可能帶來(lái)不止一個(gè)研發(fā)方向。例如，在今年的AACR大會(huì)上，維立志博和拓創(chuàng)生物分別提出了兩種針對(duì)CDH17的不同模式。

維立志博帶來(lái)了ADC藥物L(fēng)BL-054和TCE分子LBL-054-CD3。

拓創(chuàng)生物則帶來(lái)了ADC藥物TAVO307A和- T細(xì)胞接合器TAVO307B。

當(dāng)然，不同企業(yè)之間的研發(fā)思路也各不相同。例如，LBL-054和TAVO307A雖然都是ADC藥物，但搭載的毒素不同；TAVO307B則使用pan-TCR，據(jù)稱(chēng)比主流的基于CD3的T細(xì)胞接合器更不容易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。

這也體現(xiàn)了一點(diǎn)：雖然大家都在同一起跑線上，但競(jìng)爭(zhēng)早已開(kāi)始。這種競(jìng)爭(zhēng)不僅局限于CDH17靶點(diǎn)，還可能包括與其他藥物的對(duì)壘。

信達(dá)生物則瞄準(zhǔn)了三抗，其在AACR大會(huì)上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特異性抗體，用于結(jié)直腸癌治療。

該分子的核心思路是通過(guò)靶向腫瘤高表達(dá)的CDH17來(lái)增強(qiáng)腫瘤特異性EGFR抑制作用，同時(shí)減少在EGFR療法中常見(jiàn)的皮膚毒性。

并且，IBI3019已經(jīng)開(kāi)始對(duì)標(biāo)目前主流的EGFR抗體藥物。根據(jù)公司描述，IBI3019在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中都顯示出比Cetuximab（EGFR單抗）和Amivantamab（EGFR/c-Met雙抗）更強(qiáng)的抗腫瘤效果。這或許也是充分考慮了未來(lái)如果IBI3019能夠成藥，將與EGFR抗體藥物的正面交鋒。

顯然，隨著低垂的創(chuàng)新果實(shí)被采摘殆盡，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，創(chuàng)新藥企之間的較量也愈發(fā)前置。這也使得，如CDH17般仍處于極早期的靶點(diǎn)，藥企也不得不花費(fèi)更多心思，讓整個(gè)市場(chǎng)變得更卷、更熱鬧。

/ 03 /上岸還需努力

當(dāng)然，卷歸卷，CDH17靶點(diǎn)上岸仍需努力。

邏輯在于，CDH17靶點(diǎn)成藥邏輯看似清晰，但并沒(méi)有充分的人體數(shù)據(jù)驗(yàn)證。即便是進(jìn)度最為領(lǐng)先的TRAILR2/CDH17雙抗BI-905711，也僅公布了1a期臨床數(shù)據(jù)，安全性相對(duì)良好，但活性數(shù)據(jù)并不亮眼。

因此，該領(lǐng)域能否成藥，還有待驗(yàn)證。再進(jìn)一步講，即便能夠成藥，藥企可能仍需要做出更多努力，CDH17靶點(diǎn)注定會(huì)是優(yōu)中選優(yōu)。

目前，入局CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的，主要是中國(guó)藥企。在今年的AACR大會(huì)上，亮相的除了上文提到的拓創(chuàng)生物、維立志博、信達(dá)生物，還包括華東醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等藥企，占比超過(guò)80%。

這得益于工程師紅利，但同時(shí)，也因?yàn)橹袊?guó)藥企的腦洞越來(lái)越大。中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)跳出“做題家”的范疇，成為全球創(chuàng)新藥的攪局者。鑒于中國(guó)藥企的效率，該領(lǐng)域的迭代或許會(huì)超出想象。

因此，這也意味著，會(huì)有一批CDH17分子，還沒(méi)走向全球，可能就被淘汰了。