文|菠蘿

（一）

最近，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會正在德國舉行，公布了不少最新的抗癌藥研究結(jié)果，有些還同步發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)雜志上。我最近會挑一些介紹給大家。

今天要聊是HER2基因突變的肺癌和它的新靶向藥。

在中國，肺癌一直都是我們的“頭號敵人”。它發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)都高居第一，每年有超過100萬新診斷患者。正因為它的重要性，肺癌一直都是抗癌新藥研發(fā)最熱門，也是成果最多的領(lǐng)域。

在精準(zhǔn)醫(yī)療的理念指導(dǎo)下，肺癌治療已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化?？茖W(xué)家們通過基因檢測，找到了多個肺癌的“驅(qū)動基因”：比如 EGFR、ALK等，它們突變是刺激肺癌生長的關(guān)鍵。為了針對這些突變，科學(xué)家開發(fā)出了對應(yīng)的“靶向藥”，絕大多數(shù)都是口服，一旦吃下去，就可以按下腫瘤生長的“剎車”，比起化療，它們效果更好，而且副作用更小。

跑得最快的EGFR和ALK的靶向藥，因為患者數(shù)量大，受到關(guān)注多，已經(jīng)從第一代迭代到了第三代，甚至第四代藥物都進(jìn)入了臨床。很多晚期患者現(xiàn)在都可以靠口服藥，高質(zhì)量帶瘤生存超過五年。

但有一些突變比例更低，相對小眾的基因就稍微滯后一些。好消息是，這些精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的“漏網(wǎng)之魚”，最近也被撈起來了。

比如，針對HER2基因突變的靶向藥就有了不錯的進(jìn)展，最具代表性的兩個，一個是剛在國內(nèi)上市的宗艾替尼（Zongertinib），另一個是這幾天在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布最新研究結(jié)果的Sevabertinib。

它們倆都是針對HER2激活突變的靶向藥，大家以后應(yīng)該都會逐漸熟悉。

（二）

HER2 這個名字大家應(yīng)該不陌生，它是乳腺癌治療的一個“明星靶點”，20%左右患者有HER2基因的擴(kuò)增，針對HER2的曲妥珠單抗是最經(jīng)典的藥物。

但在肺癌中，HER2基因突變不一樣，通常并不是擴(kuò)增，而是激活的點突變（最常見的一類叫“20號外顯子插入”），這類突變對曲妥珠單抗并不敏感。加上相對比較罕見，只發(fā)生在 2%~4%的非小細(xì)胞肺癌患者身上，因此市場吸引力沒那么大，研究也更難做，導(dǎo)致它新藥比較落后，很久都沒有出現(xiàn)像EGFR或者ALK那樣，專門針對HER2突變的口服靶向藥獲批。

因為缺乏靶向藥，所以對于HER2突變非小細(xì)胞肺癌，常用一線標(biāo)準(zhǔn)療法是化療，或者化療+免疫，效果并不理想。因為這個未滿足的需求，雖然不算最熱門的靶點，但長期以來，一直有科學(xué)家在努力開發(fā)針對HER2突變的口服靶向藥，希望來填補(bǔ)這個空白。

首先是針對HER2的抗體偶聯(lián)藥物德曲妥珠單抗取得成功，在HER2突變肺癌中展現(xiàn)了療效，算是開啟了這個群體靶向精準(zhǔn)治療序幕。但它也有一些局限，包括有間質(zhì)性肺病這樣需要注意的副作用，同時它是注射藥物，無法替代口服靶向藥的便利性。

還好沒等多久，口服的新一代HER2靶向藥就沖線了。

第一個獲批的是宗艾替尼（Zongertinib），它今年8月份剛在美國和中國都獲批上市，用于已經(jīng)用過別的治療后耐藥的HER2激活突變非小細(xì)胞肺癌患者。

在臨床研究中，針對用過化療，但沒有用過別的HER2靶向藥的患者，客觀有效率達(dá)到了75%，絕大多數(shù)患者腫瘤都顯著縮小，而對同時接受過化療和其它HER2靶向藥的34名患者，客觀有效率是44%。

效果確實相當(dāng)不錯。

這次最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)，則把另一個幾乎同步開發(fā)的HER2靶向藥Sevabertinib也呈現(xiàn)在了大家面前。

這次公布的是它一項代號為SOHO-01的多中心早期臨床研究，共納入了200多位晚期HER2 突變的非小細(xì)胞患者。根據(jù)這些患者以往用藥情況，又分成了3個不同的組：D組是用過化療，但沒有用過HER2靶向藥的患者，E組是用過化療，還用過HER2抗體偶聯(lián)藥物的患者，F(xiàn)組則是還沒有接受過藥物的患者。

整體來看，效果很好，絕大多數(shù)患者腫瘤都顯著縮小了，尤其是沒有用過其它HER2靶向藥的患者。

不出意料，F(xiàn)組患者療效最好，因為他們是初次接受治療的患者，相當(dāng)于把Sevabertinib作為一線療法使用。這一組的客觀緩解率，達(dá)到了71%。這意味著每10個患者中，就有7個腫瘤明顯縮小。中位緩解持續(xù)時間也達(dá)到了11個月。

D組的患者用過化療，但沒有用過HER2靶向藥，基本等于把Sevabertinib作為二線療法使用。他們的效果排名第二，客觀緩解率是64%，而中位緩解持續(xù)時間是9.2個月，中位無進(jìn)展生存期是8.3個月。

看起來無論用于一線，還是二線，Sevabertinib都是非常有希望的。

E組患者數(shù)據(jù)看起來最差，客觀緩解率只有38%，中位緩解持續(xù)時間是8.5個月，而中位無進(jìn)展生存期是5.5 個月。

但這并不奇怪，因為他們不僅用過化療，還已經(jīng)用過了新型的HER2抗體偶聯(lián)藥物德曲妥珠單抗，屬于“多線耐藥”患者，治療難度很高。

在這樣的患者上取得這種數(shù)據(jù)其實帶來了希望，因為它意味著肺癌的HER2靶向治療不是“一錘子買賣”，作用機(jī)制不同的HER2靶向藥，能序貫使用，用接力的辦法最大程度地利用藥物資源，持續(xù)控制疾病，延長患者的整體生存時間。

（三）

Sevabertinib在中國已經(jīng)申請了上市，順利的話，應(yīng)該也不遠(yuǎn)了。加上已經(jīng)上市的德曲妥珠單抗和宗艾替尼，很快，中國的HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者就會同時擁有三個新型靶向藥。

想想不久前，很多患者的選擇還只有化療，世界變化真的很快。

因為有了多個選擇，下一步對醫(yī)生來說，最有挑戰(zhàn)的問題就是怎么安排它們的順序。這三個藥物雖然都是針對HER2靶點，都對HER2突變肺癌有效，但藥物的結(jié)構(gòu)，療效和副作用都不一樣，誰先誰后，確實值得探討。更何況，除了靶向藥，還有免疫藥物，化療可以選，如何排列組合，將成為下一步研究重點。

但不管怎么樣，這些都是患者的福音，我們距離把HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者的變成慢性病，又近了一步。

非小細(xì)胞肺癌，尤其是肺腺癌，是精準(zhǔn)醫(yī)療的標(biāo)桿，也是靶向藥最多的一個癌種。我們現(xiàn)在已經(jīng)有了針對EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、KRAS、MET、NTRK、HER2等多個驅(qū)動基因突變的創(chuàng)新靶向藥，加上PD-1/PD-L1類免疫藥物，以及雙特異性抗體等更多新一代藥物出現(xiàn)，越來越多肺癌患者都一定會迎來更高的生活質(zhì)量，和更長的生存期。

致敬科學(xué)，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2025;392:2321-2333

2. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2025