編者按：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是一種進(jìn)展性肝病，臨床上存在未被滿足的治療需求。為應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，全球正迎來新一輪MASH藥物研發(fā)創(chuàng)新熱潮，有望為患者帶來新的希望與曙光。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德的生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）所建立的肝病研究平臺(tái)正積極回應(yīng)這一挑戰(zhàn)，憑借多樣化的臨床前模型與高質(zhì)量的研究服務(wù)，幫助全球合作伙伴將潛力候選藥物高效推進(jìn)至臨床。

MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）中更為嚴(yán)重的階段，如今已成為醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的一大焦點(diǎn)。在全球肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征患病率持續(xù)攀升的背景下，MASH正影響著全球數(shù)以百萬計(jì)的人群。若不積極干預(yù)，MASH可能逐步發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝病，威脅生命健康。

尤其值得警惕的是，MASH早期往往癥狀隱匿，許多患者在無明顯不適的情況下，病情已悄然進(jìn)展。今年7月，《柳葉刀》發(fā)布的《全球肝癌防治策略和行動(dòng)計(jì)劃》指出，肥胖和糖尿病正在加速M(fèi)ASLD發(fā)展為MASH。數(shù)據(jù)預(yù)估，MASH相關(guān)肝癌病例占比將從2022年的8%增至2050年的11%。

近年來，隨著科學(xué)研究持續(xù)深入和創(chuàng)新療法的接連涌現(xiàn)，MASH的治療格局正迎來歷史性轉(zhuǎn)變。除了已獲批的瑞司美替羅（resmetirom）之外，代謝領(lǐng)域廣受關(guān)注的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）司美格魯肽（semaglutide）近期也獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療MASH，成為第二款正式獲批的MASH療法。一項(xiàng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽在實(shí)現(xiàn)脂肪性肝炎消退和肝纖維化改善方面均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。它也是FDA批準(zhǔn)的首款用于MASH治療的GLP-1 RA療法，被認(rèn)為具有里程碑意義。

可以看到，GLP-1 RA這類藥物正展現(xiàn)出更大潛力，不僅有望直接緩解肝臟炎癥與纖維化，還能改善包括血糖和體重在內(nèi)的多種代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，顯示出多方面的治療潛力。除司美格魯肽之外，另一款雙重GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑替爾泊肽（tirzepatide）也在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出突出的療效，進(jìn)一步印證了此類藥物在MASH疾病管理中的廣闊前景。

為助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法研發(fā)，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)的體內(nèi)藥理學(xué)團(tuán)隊(duì)建立了多種MASH的小鼠和大鼠模型，這些臨床前模型已通過在臨床中展現(xiàn)顯著療效的創(chuàng)新療法（例如瑞司美替羅、司美格魯肽和替爾泊肽）的驗(yàn)證，從而搭建起一座高效的轉(zhuǎn)化研究橋梁，為全球合作伙伴開展嚴(yán)格的候選藥物評(píng)估和創(chuàng)新研發(fā)提供有力支持。

以下案例表明，在該平臺(tái)建立的MASH臨床前模型中，司美格魯肽與替爾泊肽均展現(xiàn)出與臨床試驗(yàn)一致的療效，驗(yàn)證了該平臺(tái)模型的科學(xué)價(jià)值與臨床轉(zhuǎn)化潛力。

由于GLP-1 RAs已知具有抑制食欲的作用，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)立了嚴(yán)格的對(duì)照組，以區(qū)分飲食因素與藥物在MASH治療中的直接作用。在小鼠模型研究中，結(jié)果顯示，與未接受治療的小鼠相比，司美格魯肽和替爾泊肽兩種藥物均顯著改善了肝臟健康狀況，減少了脂肪堆積和細(xì)胞損傷。與飲食匹配對(duì)照組相比，兩種藥物均表現(xiàn)出顯著的抗纖維化效果。這些發(fā)現(xiàn)顯示GLP-1 RAs在MASH治療中的潛在益處不僅限于抑制食欲，其療效還可能歸因于藥物本身對(duì)代謝的影響。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)分析進(jìn)一步印證了這一結(jié)論：與飲食匹配對(duì)照組相比，司美格魯肽和替爾泊肽均有助于降低肝臟脂肪、膽固醇、肝酶及血脂水平。

▲MASH小鼠模型中GLP-1 RA藥物療效的評(píng)估結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）

研究團(tuán)隊(duì)還在MASH大鼠模型中測(cè)試了司美格魯肽，并觀察到一致的療效，包括肝損傷評(píng)分下降、纖維化程度減輕，以及血液中關(guān)鍵肝酶和脂質(zhì)水平的降低。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，使用同樣的藥物，在不同MASH模型中觀察到的療效結(jié)果也會(huì)存在些許差異。這一現(xiàn)象進(jìn)一步表明，采用多種臨床前模型對(duì)藥物進(jìn)行綜合評(píng)估，能夠更全面、準(zhǔn)確地揭示藥物的治療機(jī)制并預(yù)測(cè)治療潛力。

▲MASH大鼠模型中GLP-1 RA藥物療效的評(píng)估結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）

包括MASH在內(nèi)，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)建立了覆蓋多種肝病、適用于小鼠和大鼠的豐富模型體系。這一平臺(tái)能力已助力全球合作伙伴推進(jìn)多種分子類型與靶點(diǎn)領(lǐng)域的候選藥物研發(fā)，其中多個(gè)項(xiàng)目已進(jìn)入臨床階段，或獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。

▲藥明康德旗下生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)臨床前肝病模型匯總（圖片來源：參考資料[1]）

在藥明康德“讓天下沒有難做的藥，難治的病”這一愿景的驅(qū)動(dòng)下，研究團(tuán)隊(duì)通過整合多樣化模型、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)以及深入的數(shù)據(jù)分析，持續(xù)為全球合作伙伴提供具有高轉(zhuǎn)化價(jià)值的研究洞見，加速潛力療法的開發(fā)進(jìn)程，為更多患者帶來希望。

參考資料:

[1] Emerging Role of GLP-1 Receptor Agonists for the Treatment of MASH. Retrieved August 13, 2025 from https://wuxibiology.com/resource/emerging-role-of-glp-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-mash/

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