撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學(xué)Brent Stockwell實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。

近年來的研究表明，鐵死亡在癌癥等多種疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發(fā)揮中發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用。因此，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化依賴的鐵死亡，是一種很有前景的抗癌新策略。

2025 年 12 月 18 日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院李雋教授、廣州醫(yī)科大學(xué)劉金保教授及德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林教授等，在 Cell 子刊Molecular Cell上發(fā)表了題為：Targeting PRDX6-dependent localization and function of GPX4 enhances ferroptosis-mediated tumor suppression 的研究論文。

該研究表明，PRDX6是GPX4的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過影響其定位和功能作用，有助于抵抗鐵死亡，而靶向抑制 PRDX6，能夠增強(qiáng)鐵死亡介導(dǎo)的抗腫瘤作用。

細(xì)胞中存在多個(gè)對(duì)抗鐵死亡的防御途徑，例如，谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質(zhì)來抵抗鐵死亡的發(fā)生。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PRDX6是GPX4的關(guān)鍵調(diào)控因子，影響其定位和功能作用，從而有助于抵抗鐵死亡。

PRDX6 具有磷脂酶 A2 活性，可催化過氧化磷脂轉(zhuǎn)化為溶血磷脂和氧化脂肪酸。通過有針對(duì)性的結(jié)構(gòu)突變和生化分析，研究團(tuán)隊(duì)證明了 PRDX6 通過 C47 二硫鍵與 GPX4 結(jié)合，促進(jìn)了 GPX4 向膜的轉(zhuǎn)移以及羥基脂肪酸生成的增強(qiáng)。

將 PRDX6 抑制與鐵死亡誘導(dǎo)劑相結(jié)合，可增加脂質(zhì)過氧化，有效抑制肝癌和卵巢癌小鼠模型（包括患者來源模型）中的腫瘤生長(zhǎng)。此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在多種人類癌癥類型中，PRDX6 高表達(dá)與較短的無進(jìn)展生存期相關(guān)。

總的來說，這項(xiàng)研究闡明了鐵死亡防御中依賴于 PRDX6 的機(jī)制，為靶向鐵死亡的癌癥治療提供了新視角。

論文鏈接：

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00940-2