2025年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)新研究[1]，評(píng)估了2型糖尿?。═2D）伴輕度腎功能不全患者的腎病預(yù)防措施。研究顯示：無論患者個(gè)體情況如何，SGLT2抑制劑（SGLT2i）的腎臟保護(hù)作用均優(yōu)于GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）；SGLT2i聯(lián)合GLP-1RA具有疊加效應(yīng)。臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于識(shí)別可從SGLT2i和GLP-1RA聯(lián)合治療中獲益的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

鑒于SGLT2i和GLP-1RA均有證據(jù)表明其對(duì)T2D患者具有腎病預(yù)防作用，Thijs Jansz及其同事試圖進(jìn)一步探究這兩種藥物的療效差異，以及哪些患者亞群能從特定治療方案中最大獲益。

研究評(píng)估了英國2013-2023年間接受治療的大型T2D患者隊(duì)列的基層醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)。盡管納入標(biāo)準(zhǔn)為估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）>20 mL/min/1.73 m2，但實(shí)際上大多數(shù)患者eGFR>60 mL/min/1.73 m2，提示其存在輕度腎功能不全。

患者根據(jù)四種治療方案分層：僅GLP-1RA（40,265例）、僅SGLT2i（119,473例）、SGLT2i聯(lián)合GLP-1RA（20,402例），或使用DPP-4i/磺脲類藥物（SU）（151,071例）?；颊咂骄s59歲，男性占比約57%。GLP-1RA組的女性比例及BMI更高，BMI均值為37，而聯(lián)合治療組為35，SGLT2i組為33，DPP-4i/SU組為32。

與GLP-1RA相比，SGLT2i的腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低

經(jīng)過3年隨訪，經(jīng)多變量調(diào)整后的數(shù)據(jù)顯示SGLT2i組的腎病進(jìn)展率低于GLP-1RA組：HR 0.81（腎病進(jìn)展：eGFR下降≥50%，或發(fā)展為終末期腎?。?。這種保護(hù)效應(yīng)在不同種族、性別亞組中保持一致，且不受BMI、年齡、糖化血紅蛋白、eGFR、尿白蛋白與肌酐比值以及基線風(fēng)險(xiǎn)的影響。

Thijs Jansz總結(jié)道："核心結(jié)論是，無論患者個(gè)體情況如何，SGLT2i均可提供比GLP-1RA更優(yōu)的腎臟保護(hù)作用。

SGLT2i聯(lián)合GLP-1RA

延緩腎病進(jìn)展的效果最為顯著

與DPP-4i/SU相比，SGLT2i聯(lián)合GLP-1RA對(duì)延緩腎病進(jìn)展的效果最為顯著，可使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低56%（HR 0.54），僅使用SGLT2i（HR 0.61）次之，然后是僅使用GLP-1RA（HR 0.75）。

聯(lián)合治療方案與僅使用SGLT2i之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 0.84，P=0.05）。

SGLT2i組和GLP-1RA組的HR數(shù)據(jù)，與近期一項(xiàng)涵蓋16項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果一致[2]。

Thijs Jansz指出："由于相關(guān)臨床事件發(fā)生數(shù)較少，這一差異需要謹(jǐn)慎解讀，但這確實(shí)提示聯(lián)合治療可能存在疊加效應(yīng)”。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)作用

使用國際公認(rèn)的慢性腎臟病預(yù)后聯(lián)盟（CKD-PC，https://ckdpcrisk.org/gfrdecline40/）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行分層，與僅使用SGLT2i相比，SGLT2i聯(lián)合GLP-1RA預(yù)計(jì)可使3年內(nèi)腎病絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.1%；而與DPP-4i/SU相比，聯(lián)合治療絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低4.7%。

CKD-PC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分排名前10%的高風(fēng)險(xiǎn)患者，SGLT2i聯(lián)合GLP-1RA治療的3年需治療人數(shù)（NNT）為169例；而對(duì)于最后10%的患者，聯(lián)合治療的3年NNT高達(dá)2005例。

Thijs Jansz表示："即使聯(lián)合治療的額外相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低幅度不大，對(duì)于使用SGLT2i治療后仍存在顯著殘余風(fēng)險(xiǎn)的患者，其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低程度仍具有臨床意義，這正是我們建議采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來識(shí)別高殘余風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的原因”。此外，“與DPP-4i/SU相比，僅使用SGLT2i會(huì)增加酮癥酸中毒和生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，但與僅使用SGLT2i相比，聯(lián)合治療不會(huì)提高風(fēng)險(xiǎn)”。

聯(lián)合治療的意義和應(yīng)用

傳統(tǒng)慢性腎病治療通常采用階梯式序貫療法，但基于風(fēng)險(xiǎn)分層的“支柱療法（pillar approach）”主張通過同步或快速序貫啟用多種藥物來實(shí)現(xiàn)血糖與血壓的協(xié)同控制。

Thijs Jansz表示：“疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎病患者使用支柱療法時(shí)，應(yīng)及時(shí)建立完整治療方案以得到最大獲益。但對(duì)于早期或無慢性腎病的低風(fēng)險(xiǎn)患者，治療決策需更精細(xì)化考量，階梯式療法可能仍是合適選擇”。

作為基于風(fēng)險(xiǎn)分層的支柱療法綜述的第一作者，Alice Y. Y. Cheng指出：在缺乏頭對(duì)頭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的情況下，只能借助此類觀察性數(shù)據(jù)來了解不同療法的相對(duì)效果。這項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了SGLT2i和GLP-1RA的腎臟保護(hù)作用，還發(fā)現(xiàn)了兩者具有疊加效應(yīng)，這些結(jié)果與其他觀察性數(shù)據(jù)一致”。

但她也指出了難點(diǎn)：“CKD-PC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分尚未普及。除非系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算，否則臨床推行該評(píng)分頗具挑戰(zhàn)，而強(qiáng)制推行又可能將評(píng)分不足但需要該治療的患者拒之門外”。

Alice Y. Y. Cheng總結(jié)道：“使用聯(lián)合療法需要考慮藥物可及性，并將其用于可最大獲益的高風(fēng)險(xiǎn)人群”。

參考文獻(xiàn)：

1. https://www.medscape.com/viewarticle/sglt2i-glp-1-combo-more-kidney-protective-than-solo-therapy-2025a1000q0i

2.Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24(8):1448-1457. doi: 10.1111/dom.