作者 | 論文團隊

編輯 | ScienceAI

在藥物研發(fā)中，對蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合 (PLB) 關(guān)系的預(yù)測起著關(guān)鍵作用。然而傳統(tǒng)實驗方法在檢測 PLB 關(guān)系時需要消耗大量的人力與物力；現(xiàn)在雖然擁有很多基于人工智能方法實現(xiàn) PLB 預(yù)測的模型，但其對 PLB 關(guān)系預(yù)測的精確度還不能滿足藥物開發(fā)的需求。

為了提升 PLB 預(yù)測的效果，深圳職業(yè)技術(shù)大學(xué)、湖南大學(xué)等團隊基于蛋白質(zhì)與配體結(jié)合過程進行了建模，提出了一種基于圖像的蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合表征學(xué)習(xí)框架 ——ImagePLB。該框架實現(xiàn)了以下目標(biāo)：

1. 采用多視角圖像進行配體特征提取，有效避免了基于圖結(jié)構(gòu)的特征提取對原子數(shù)量的敏感性問題；

2. 實現(xiàn)了對配體圖像 - 蛋白質(zhì)口袋的結(jié)合表征提取，從而獲得高質(zhì)量的 PLB 表征；

3. 基于復(fù)合物的四維柔性動力學(xué)軌跡數(shù)據(jù)進行了預(yù)訓(xùn)練，進一步提升模型性能。

該研究的論文以《An Image-based Protein-Ligand Binding Representation Learning Framework via Multi-Level Flexible Dynamics Trajectory Pre-training》為題，已發(fā)表在《Bioinformatics》期刊上。

論文地址：https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaf535

開源地址：https://github.com/HongxinXiang/ImagePLB

團隊采用多視角圖像作為配體特征，并基于蛋白質(zhì)與配體的動態(tài)結(jié)合過程，提出了一種基于 Transformer 架構(gòu)的綁定表征學(xué)習(xí)器 (BRL)，以實現(xiàn)配體特征與結(jié)合位點中各氨基酸特征的融合提取，為 PLB 分析任務(wù)提供了高質(zhì)量的蛋白質(zhì) - 配體融合特征。

同時，為了提升 PLB 分析任務(wù)的自監(jiān)督學(xué)習(xí)能力，研究團隊在相互作用過程中引入了時間概念，并通過四維柔性動力學(xué)軌跡實現(xiàn)了對 ImagePLB 的預(yù)訓(xùn)練任務(wù)。

圖 1.(a) EGNN、SE (3)-Transformer 和 ResNet18 在 PDBbind-30 數(shù)據(jù)集訓(xùn)練集、驗證集和測試集上的 1000 個訓(xùn)練周期性能表現(xiàn)。(b) EGNN 和 ResNet18 在不同最大原子長度下的 PDBbind-30 性能對比。(c) 提出的蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合 (PLB) 表征學(xué)習(xí)框架 (ImagePLB)。

算法流程及模型結(jié)構(gòu)

為了實現(xiàn)高質(zhì)量 PLB 關(guān)系分析的任務(wù)，研究團隊構(gòu)建了 ImagePLB 框架以完成該任務(wù)，并且為 ImagePLB 框架設(shè)計了預(yù)訓(xùn)練策略與訓(xùn)練策略。

圖 2.ImagePLB 總體架構(gòu)

研究團隊在使用多視角圖像對配體特征進行提取的基礎(chǔ)上，引入 Transformer 來對蛋白質(zhì) - 配體復(fù)合物動態(tài)結(jié)合過程進行模擬。同時，研究團隊還設(shè)計了基于四維數(shù)據(jù)的后續(xù)軌跡預(yù)測任務(wù) MLNTP 實現(xiàn)對 ImagePLB 的預(yù)訓(xùn)練并構(gòu)建了基于指數(shù)函數(shù)的軌跡正則化機制，解決了由相鄰軌跡過于相似引起的模型坍塌問題。

實驗結(jié)果與性能提升

為了驗證本文工作的有效性，研究團隊使用 ResNET18 作為 LRL 的編碼器，EGNN 作為 PRL 的編碼器。在 MISATO (~20,000 個實驗蛋白質(zhì) - 配體復(fù)合物的分子動力學(xué)模擬數(shù)據(jù)) 數(shù)據(jù)集上完成預(yù)訓(xùn)練之后，使用了 PDBbind-30、PDBbind-60、PDBbind-scaffold 以及 LEP 這四個常用基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集對模型性能進行驗證。

圖 3.PDBind 數(shù)據(jù)集實驗結(jié)果

研究團隊在 PDBind 數(shù)據(jù)集上為 ImagePLB 設(shè)置了 PLB 關(guān)系親和力預(yù)測這一回歸任務(wù)，ImagePLB 及其增強版本 ImagePLB-P 在多個指標(biāo)上均優(yōu)于現(xiàn)有模型，充分證明了該框架的有效性。

圖 4.LEP 數(shù)據(jù)集實驗結(jié)果

在 LEP 數(shù)據(jù)集上，研究團隊為 ImagePLB 設(shè)計了 PLB 配體效能預(yù)測分類任務(wù)。如圖 4 所示，ImagePLB 擁有極強的競爭力，其將為蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合表征學(xué)習(xí)領(lǐng)域的研究范式提供新的理論基礎(chǔ)。

圖 5.PDBbind-30-nonoverlap 數(shù)據(jù)集實驗結(jié)果

為進一步評估模型在蛋白質(zhì)與配體對上的泛化能力，研究團隊基于 PDBbind-30 數(shù)據(jù)集進一步加強了配體非重疊性約束以構(gòu)建新的數(shù)據(jù)集 PDBbind-30-nonoverlap。圖 5 結(jié)果顯示，ImagePLB 和 ImagePLB-P 取得了最佳性能，表明了 ImagePLB 和 ImagePLB-P 框架具有較強泛化能力。

為了對各策略的有效性進行驗證，研究團隊針對 LRL 模塊、預(yù)訓(xùn)練策略以及軌跡正則化策略設(shè)計了對應(yīng)的消融實驗，比較了：

1. 使用 ResNET18 實現(xiàn)基于圖像的配體特征提取 / 使用 EGNN 實現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)的配體特征提??；

2. (使用 / 不使用) 預(yù)訓(xùn)練策略 (ImagePLB /ImagePLB-P)；

3. (使用 / 不使用) 軌跡正則化策略 (w/o TR)。

圖 6.LRL 模塊消融實驗結(jié)果

圖 6 表明，當(dāng)用圖像替代配體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)時，在 PDBbind-30 和 PDBbind-60 數(shù)據(jù)集上的結(jié)果均表明了圖像能有效增強模型捕捉配體 - 蛋白質(zhì)相互作用的能力。

在對預(yù)訓(xùn)練策略進行分析時，研究團隊結(jié)合圖 3 與圖 4 結(jié)果進行了分析。如圖 3 和圖 4 顯示，ImagePLB-P 在幾乎所有數(shù)據(jù)集上都優(yōu)于 ImagePLB，充分證明了所提出的預(yù)訓(xùn)練策略的有效性。

圖 7. 軌跡預(yù)測任務(wù)在未使用和使用軌跡正則化策略時的預(yù)訓(xùn)練損失對比

圖 8.ImagePLB、ImagePLB-P 及不含軌跡正則化策略的 ImagePLB-P 對比

在驗證軌跡正則化策略有效性時，研究團隊首先對比了引入與不引入軌跡正則化的預(yù)訓(xùn)練損失。圖 7 與圖 8 所示結(jié)果充分證明了軌跡正則化的優(yōu)勢，能有效防止模型在理解蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合的動態(tài)過程時所出現(xiàn)的模型坍塌問題。

總結(jié)與展望

在本研究中，研究團隊明確了基于圖的蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合（PLB）分析面臨兩大挑戰(zhàn)：一是難以獲取高質(zhì)量的蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合表征，二是對最大原子數(shù)量敏感。為解決這些問題，團隊提出了 ImagePLB 框架。ImagePLB 展示了將圖像表示與動態(tài)軌跡預(yù)訓(xùn)練引入蛋白質(zhì) - 配體結(jié)合學(xué)習(xí)的新范式，克服了這兩個挑戰(zhàn)，向「智能藥物設(shè)計基礎(chǔ)模型」邁出了關(guān)鍵一步。

未來，研究團隊期待將這一框架進一步擴展到多肽、抗體等大分子相互作用預(yù)測中，并融合結(jié)合動力學(xué)、毒性、代謝穩(wěn)定性等多目標(biāo)屬性優(yōu)化，從而推動 AI 在虛擬篩選與先導(dǎo)化合物優(yōu)化領(lǐng)域真正走向?qū)嶋H藥物研發(fā)。