“分子編輯術(shù)”破百年困局

這項(xiàng)突破將讓藥物合成更安全、更便宜

就在28日凌晨，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》（《自然》雜志）上線了一篇來(lái)自中國(guó)年輕科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的重磅成果“Direct deaminative functionalization with N-nitroamines”（N-硝基胺介導(dǎo)直接脫氨官能團(tuán)化）。這不是一次尋常的發(fā)表：從投稿到錄用僅一個(gè)多月，從投稿到見(jiàn)刊僅不到50天，創(chuàng)下罕見(jiàn)高效的《Nature》投稿紀(jì)錄；四位審稿人一致給出高度評(píng)價(jià)，其中輝瑞公司高級(jí)研發(fā)總監(jiān)Scott Bagley（斯科特·巴格利）更評(píng)價(jià)其為“true tour de force”（真正的杰作）。

這項(xiàng)顛覆性技術(shù)的背后，是中國(guó)科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)科大杭高院”）“85后”教授張夏衡帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)三年、數(shù)千次實(shí)驗(yàn)的執(zhí)著探索。

這是一場(chǎng)關(guān)于“氨基”的革命，也是一次對(duì)延續(xù)140年工業(yè)傳統(tǒng)的勇敢挑戰(zhàn)。

一塊“基礎(chǔ)積木” 困住了一代代化學(xué)家

你可能從未聽(tīng)過(guò)“芳香胺”這個(gè)名字，但它早已悄然融入你的生活。它是抗癌藥、抗抑郁藥、農(nóng)藥乃至新型材料中的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)單元，堪稱(chēng)構(gòu)建現(xiàn)代分子世界的“基礎(chǔ)積木”。

然而，一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，化學(xué)家們?nèi)粝敫脑爝@塊“積木”，卻不得不走一條危險(xiǎn)又低效的老路：先把它變成一種叫“重氮鹽”的中間體。

“這就像用炸藥拆墻?！睆埾暮饨淌谠诮邮懿稍L時(shí)形象地比喻，“重氮鹽極不穩(wěn)定，震動(dòng)或升溫就可能爆炸?，F(xiàn)代化工廠既怕它，又不得不依賴(lài)它?！?/p>

不僅如此，傳統(tǒng)工藝還需大量銅試劑參與反應(yīng)，產(chǎn)生大量含銅廢水——環(huán)保成本高昂，三廢處理成為行業(yè)痛點(diǎn)。一百多年來(lái)，科學(xué)家們嘗試了多種手段改進(jìn)，但始終未能擺脫這一高風(fēng)險(xiǎn)中間體的束縛。

“我們一直在想：能不能跳過(guò)這一步？直接把‘積木’上的氨基拿掉，換上我們需要的官能團(tuán)？”張夏衡說(shuō)。這個(gè)念頭，早在他回國(guó)之初就已萌生。

偶然發(fā)現(xiàn)的“幸運(yùn)”

源于三年堅(jiān)持

科學(xué)的突破，常常被描述為靈光乍現(xiàn)的瞬間——但只有真正走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的人才知道，那道光往往誕生于成百上千個(gè)黯淡無(wú)光的日夜之后。

一次偶然，實(shí)驗(yàn)室里一名學(xué)生做完實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)了一些副產(chǎn)物。按慣例，這些“廢品”本該被丟棄，但通過(guò)細(xì)致的分析后，張夏衡團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了它的價(jià)值。

其實(shí)早在1893年，這種名為“N-硝基胺”的化合物就已經(jīng)被國(guó)外化學(xué)家報(bào)道過(guò)，但它像一個(gè)被遺忘的孤兒，沒(méi)人去深究它的反應(yīng)潛力。

這個(gè)“意外”成了整個(gè)研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)迅速意識(shí)到：如果能讓芳香胺在溫和條件下原位形成N-硝基胺，再通過(guò)脫除一氧化二氮（N2O）實(shí)現(xiàn)C-N鍵斷裂——那不正是夢(mèng)寐以求的“無(wú)爆炸風(fēng)險(xiǎn)脫氨”路徑嗎？

“靈感有時(shí)不是設(shè)計(jì)出來(lái)的，而是‘撞’出來(lái)的?！睆埾暮庑χf(shuō)，“我們很幸運(yùn)，站在了前人的肩膀上，看到了他們沒(méi)看到的方向?！?/p>

接下來(lái)近一年時(shí)間，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了數(shù)百次條件優(yōu)化，反復(fù)驗(yàn)證反應(yīng)的穩(wěn)定性與普適性。他們測(cè)試了上百種藥物分子骨架，包括多氮雜環(huán)、稠環(huán)體系等復(fù)雜結(jié)構(gòu)，結(jié)果令人振奮：幾乎所有的芳香胺都能高效轉(zhuǎn)化！

“分子編輯術(shù)”：

一鍵替換，像改寫(xiě)代碼一樣改造分子

面對(duì)百年困局，張夏衡團(tuán)隊(duì)交出的答案，簡(jiǎn)潔得驚人。

他們開(kāi)創(chuàng)的“直接脫氨”策略，就像是一場(chǎng)溫和而精準(zhǔn)的“分子手術(shù)”：科學(xué)家們無(wú)需再借助危險(xiǎn)的“重氮鹽”作為中介，而是直接在芳香胺這塊“基礎(chǔ)積木”上操作，像使用“查找與替換”功能一樣，將穩(wěn)定的C-N鍵，輕松轉(zhuǎn)換為構(gòu)建藥物所需的各種關(guān)鍵連接（C-Br、C-Cl、C-C等）。更重要的是，整個(gè)過(guò)程平穩(wěn)可控，沒(méi)有危險(xiǎn)中間體積累。張夏衡笑稱(chēng)：“一個(gè)普通藥廠的工人，看了我們的配方就能操作?！?/p>

更令人驚嘆的是，這項(xiàng)技術(shù)幾乎適用于所有類(lèi)型的藥物分子結(jié)構(gòu)?！熬拖褚粋€(gè)萬(wàn)能接口，不管分子長(zhǎng)什么樣、氨基在哪個(gè)位置，我們幾乎都能‘接上’想要的官能團(tuán)?！睆埾暮庹f(shuō)。

正因如此，這項(xiàng)技術(shù)展現(xiàn)出巨大的產(chǎn)業(yè)價(jià)值。“有企業(yè)愿意花重金購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)利，”張夏衡坦言，“但我們選擇了公開(kāi)發(fā)表。因?yàn)榭茖W(xué)的價(jià)值在于共享，尤其當(dāng)它關(guān)乎安全與可持續(xù)時(shí)?！?/p>

目前，該方法已在多種藥物分子修飾中驗(yàn)證成功，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)與一些藥企對(duì)接，將其應(yīng)用于抗癌藥物中間體的合成。據(jù)估算，新技術(shù)有望將某些藥物中間體的生產(chǎn)成本降低40%至50%，并實(shí)現(xiàn)噸級(jí)綠色生產(chǎn)。

從燒瓶走向工廠，這條路正在鋪平。

而未來(lái)，或許每一粒更安全、更廉價(jià)的藥片背后，都藏著這場(chǎng)靜默卻深刻的“分子革命”。

扎根杭州：一群青年科學(xué)家的綠色理想

作為國(guó)科大杭高院2021年引進(jìn)的首位“海外優(yōu)青”，張夏衡自美國(guó)普林斯頓大學(xué)師從諾貝爾獎(jiǎng)得主戴維·麥克米倫（David MacMillan）歸來(lái)后，便立志要做“真正能走出實(shí)驗(yàn)室、服務(wù)產(chǎn)業(yè)”的研究。

“杭州不僅有西湖，更有蓬勃發(fā)展的生物醫(yī)藥生態(tài)。”他說(shuō)，“杭高院鼓勵(lì)我們對(duì)接企業(yè)，在走訪中我們發(fā)現(xiàn)，很多藥企都在為重氮工藝的安全隱患頭疼——這恰好與我們的研究方向不謀而合?！?/p>

三年磨一劍。此前，他已在《Nature》發(fā)表兩篇重要論文，此次第三篇正刊上線，標(biāo)志著他在綠色合成領(lǐng)域的持續(xù)深耕迎來(lái)里程碑式突破。

當(dāng)被問(wèn)及“什么是你心中理想的化學(xué)”時(shí)，張夏衡沉思片刻，答道：“我希望未來(lái)的合成，不再是蘊(yùn)含潛在風(fēng)險(xiǎn)的操作，而是像搭積木一樣安全、清潔、可預(yù)測(cè)。化學(xué)不該傷害人，也不該傷害地球?！?/p>

這句話，或許正是這項(xiàng)研究最深刻的注腳。

在“雙碳”目標(biāo)成為全球共識(shí)的今天，綠色化學(xué)正從理念走向剛需。張夏衡團(tuán)隊(duì)的技術(shù)不僅避免了爆炸風(fēng)險(xiǎn)，更大幅削減了重金屬污染與三廢處理負(fù)擔(dān)，為化學(xué)工業(yè)的綠色轉(zhuǎn)型提供了一條清晰、可行的路徑。

今天，《Nature》的在線頁(yè)面點(diǎn)亮了一項(xiàng)屬于中國(guó)青年科學(xué)家的榮耀。但對(duì)張夏衡和他的團(tuán)隊(duì)而言，這并非終點(diǎn)，而是新征程的起點(diǎn)。他們正聚焦于綠色藥物合成、可見(jiàn)光催化、活性分子精準(zhǔn)修飾等更多前沿方向，繼續(xù)推動(dòng)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)走向產(chǎn)業(yè)化。

百年前，人類(lèi)用烈性炸藥般的重氮化學(xué)敲開(kāi)了芳香環(huán)功能化的大門(mén)；百年后，在西子湖畔，一群年輕的中國(guó)科學(xué)家用智慧與堅(jiān)持，點(diǎn)燃了一盞更安全、更清潔的燈。

這束光，源自實(shí)驗(yàn)室的方寸之間，照亮的卻是通往可持續(xù)未來(lái)的寬闊大道。