腫瘤研究的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是——在保持健康細(xì)胞完整的同時(shí)如何有效殺死腫瘤細(xì)胞。為了滿足生長需要，與非腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求更高。這種對(duì)鐵的依賴使得腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生鐵催化的壞死，即鐵死亡（Ferroptosis）。鐵死亡是一種鐵依賴、由過度脂質(zhì)過氧化引起，區(qū)別于常規(guī)細(xì)胞凋亡和其他程序性細(xì)胞死亡的新型細(xì)胞死亡模式。過去十多年，鐵死亡逐漸被認(rèn)為與各種類型腫瘤的發(fā)生和治療反應(yīng)有關(guān)。

Cancer Res. 2024 Apr 1;84(7):961-964

腫瘤細(xì)胞為何害怕鐵死亡呢？腫瘤細(xì)胞快速增殖→高代謝→活性氧（ROS）會(huì)爆表，如果膜磷脂被過氧化，細(xì)胞就會(huì)遭遇鐵死亡。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞演化出配備相應(yīng)的抗氧化基因如GPX4、FSP1、CoQ10和維生素 E等，對(duì)抗鐵死亡。研究發(fā)現(xiàn)，LDL和HDL等載脂蛋白，不僅運(yùn)輸膽固醇，還轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性抗氧化劑。腫瘤對(duì) LDL和HDL 的攝取量遠(yuǎn)高于正常組織，但其機(jī)制未知。

2025年6月，Nature期刊發(fā)表題為Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis的研究論文。文章系統(tǒng)地揭示腫瘤細(xì)胞如何通過攝取富含抗氧化物（尤其是維生素E）的脂蛋白來抵抗鐵死亡，并指出該過程依賴于糖胺聚糖（GAGs）介導(dǎo)的脂蛋白攝取機(jī)制。研究思路明確清晰，功能篩選→實(shí)驗(yàn)確證→機(jī)制探究→臨床轉(zhuǎn)化。CRISPR功能篩選時(shí)聚焦于代謝相關(guān)基因集，比較有和無脂蛋白條件下基因的必需性，發(fā)現(xiàn)GPX4、GCLC等抗氧化節(jié)點(diǎn)在無脂蛋白時(shí)是關(guān)鍵靶點(diǎn)。設(shè)計(jì)巧妙，值得借鑒。后續(xù)體外Rescue實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物模型，機(jī)制探究和臨床意義也就順理成章了。

圖 1.脂蛋白遞送α-生育酚，促進(jìn)癌細(xì)胞抵抗鐵死亡。 整合CRISPR篩選與功能驗(yàn)證，首次確立脂蛋白是癌細(xì)胞外源拮抗鐵死亡的關(guān)鍵。在無脂蛋白的環(huán)境下，GPX4與GCLC成為HeLa細(xì)胞不可替代基因；回補(bǔ)生理濃度LDL或HDL可挽救GPX4敲除導(dǎo)致的增殖停滯，HDL效應(yīng)更強(qiáng)。

圖 2.癌細(xì)胞依賴糖胺聚糖生物合成，實(shí)現(xiàn)脂蛋白攝取、鐵死亡抗性與腫瘤生長。 研究團(tuán)隊(duì)通過30K sgRNA代謝庫雙篩選，發(fā)現(xiàn)同時(shí)決定Dil-LDL高攝取與GPX4抑制劑耐受的基因全部集中于硫酸化糖胺聚糖（GAG）合成通路（UGDH、PAPSS1、UXS1等）。

圖 3.與蛋白聚糖相連的胞表面糖胺聚糖驅(qū)動(dòng)腫瘤脂蛋白攝取與鐵死亡抗性。采用肝素酶+軟骨素酶急性剝除策略，直接驗(yàn)證胞表面GAG是脂蛋白內(nèi)化的關(guān)鍵。

圖 4.人透明細(xì)胞腎癌組織及PDX模型中糖胺聚糖介導(dǎo)的脂蛋白攝取。

這項(xiàng)研究首次揭示糖胺聚糖介導(dǎo)的脂蛋白攝取機(jī)制是腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡的關(guān)鍵途徑，并指出維生素E是脂蛋白中主要的抗氧化成分。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)腫瘤脂質(zhì)代謝的理解，也為未來開發(fā)靶向GAGs或脂蛋白攝取的抗癌策略提供理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)支持。

鐵死亡是近幾年的研究熱點(diǎn)！從2012年被證實(shí)定義以來，已經(jīng)發(fā)表正刊論文，接近40篇，2025年已經(jīng)見刊的論文數(shù)目已經(jīng)接近7000。2025年度，鐵死亡相已發(fā)表正刊4篇，其中3篇Nature，1篇Cell。

2025年5月，這篇Nature研究展示了鐵死亡抑制劑利普羅司汀-1通過使溶酶體中的鐵失活而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用；鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3在溶酶體中啟動(dòng)膜脂質(zhì)氧化。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)一種小分子溶酶體鐵激活劑芬托霉素-1，以誘導(dǎo)磷脂氧化降解，最終導(dǎo)致鐵死亡。芬托霉素-1能夠殺死富含鐵的CD44高表達(dá)原發(fā)性肉瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞，這些細(xì)胞可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)藥物耐受性。

2025年8月，這篇Nature文章揭示了雌二醇通過激活膜受體GPER，上調(diào)鐵死亡關(guān)鍵抑制蛋白GPX4和FSP1表達(dá)。該非經(jīng)典通路能有效保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免于鐵死亡，從而顯著減輕急性腎損傷，闡明雌二醇在腎臟保護(hù)中一個(gè)全新的、快速的分子機(jī)制。

鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）通過生成抗氧化劑來防止鐵死亡，這需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）作為輔因子。2025年5月，Cell研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜NADH由醛脫氫酶7A1（ALDH7A1）生成以支持FSP1活性。ALDH7A1可直接消耗反應(yīng)性醛來減少脂質(zhì)過氧化，還可促進(jìn)FSP1在細(xì)胞膜上募集，這一過程由鐵死亡應(yīng)激激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK）啟動(dòng)。這些發(fā)現(xiàn)加深了對(duì)NADH基本理解，揭示細(xì)胞膜上一個(gè)先前未被認(rèn)識(shí)的NADH池，闡明其功能為如何FSP1發(fā)揮作用以及醛脫氫酶如何保護(hù)免受鐵死亡提供了重要見解。