原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報(bào)》2025 年第17 期 《 納米復(fù)合藥物治療腦腫瘤研究熱點(diǎn)與挑戰(zhàn) 》

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一，然而現(xiàn)行治療手段效果有限。本文概述了GBM的臨床治療現(xiàn)狀與主要挑戰(zhàn)，分析了其生物學(xué)特性及微環(huán)境特征，重點(diǎn)探討了納米復(fù)合藥物在GBM治療中的設(shè)計(jì)策略、功能優(yōu)勢(shì)、研究進(jìn)展及轉(zhuǎn)化應(yīng)用面臨的主要問(wèn)題，旨在為該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用提供參考與思路。

腦腫瘤可分為原發(fā)性與繼發(fā)性（轉(zhuǎn)移性）2大類，其中原發(fā)性腦腫瘤主要包括膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、腦膜瘤等類型。膠質(zhì)瘤為最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，是成人最常見(jiàn)、最具侵襲性且預(yù)后最差的原發(fā)性惡性腦腫瘤之一。當(dāng)前，GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括最大限度的外科切除、術(shù)后放療及替莫唑胺化療的聯(lián)合治療。然而，聯(lián)合方案雖能延長(zhǎng)患者生存期，但整體預(yù)后改善有限。隨著納米材料科學(xué)、生物醫(yī)藥和神經(jīng)腫瘤學(xué)等多學(xué)科交叉融合的深入發(fā)展，納米技術(shù)為GBM的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了新的突破。納米復(fù)合藥物不僅可搭載傳統(tǒng)化療藥物，還可與免疫治療、基因干預(yù)及成像技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)多功能集成與協(xié)同增效，推動(dòng)GBM從“對(duì)癥治療”向“精準(zhǔn)治療”轉(zhuǎn)變。

01

GBM治療難度大

GBM的生物學(xué)特性主要表現(xiàn)為高度侵襲性、分子異質(zhì)性、干細(xì)胞特性以及顯著的治療抵抗性。首先，GBM具有顯著的侵襲性。其次，其高度的分子異質(zhì)性構(gòu)成治療難點(diǎn)的核心。此外，研究發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤不同區(qū)域的細(xì)胞群體在轉(zhuǎn)錄譜上存在顯著差異，提示GBM具備高度的空間異質(zhì)性，進(jìn)一步限制了單一靶向治療的療效。GBM的干細(xì)胞特性是其復(fù)發(fā)和抵抗治療的關(guān)鍵。GBM的治療抵抗性還與多種分子機(jī)制密切相關(guān)。

GBM的腫瘤微環(huán)境（TME）由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、血管系統(tǒng)、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及多種細(xì)胞因子與趨化因子等組成，協(xié)同驅(qū)動(dòng)其惡性表型的維持和進(jìn)展，如圖1所示。

首先，GBM微環(huán)境呈現(xiàn)顯著的免疫抑制特征，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)減少、抗原呈遞受限及免疫細(xì)胞功能障礙。

其次，GBM的TME具有異常的血管生成及顯著的缺氧狀態(tài)。缺氧區(qū)域尤其集中于壞死核心周邊，誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子?1α 信號(hào)通路激活，進(jìn)而促進(jìn) GSCs 干性維持、侵襲性增強(qiáng)，并與放療抵抗密切相關(guān)。

GBM的ECM由透明質(zhì)酸、膠原蛋白和纖維連接蛋白等成分構(gòu)成，并在腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）參與下持續(xù)重塑。GBM通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶等降解酶破壞ECM屏障，為腫瘤細(xì)胞遷移提供通路。同時(shí)，膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過(guò)整合素信號(hào)通路感知微環(huán)境變化，調(diào)節(jié)其遷移和浸潤(rùn)能力。

最新研究表明，GBM細(xì)胞通過(guò)形成功能性神經(jīng)元?腫瘤突觸，主動(dòng)整合至腦神經(jīng)環(huán)路中。此類突觸結(jié)構(gòu)以谷氨酸能信號(hào)為主導(dǎo)，GBM細(xì)胞通過(guò)過(guò)表達(dá)谷氨酸受體“劫持”神經(jīng)元活動(dòng)釋放的谷氨酸，觸發(fā)Ca2+內(nèi)流并激活下游致癌通路。同時(shí)，GBM細(xì)胞間通過(guò)縫隙連接或隧道納米管形成電耦合的腫瘤微管網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)距離電信號(hào)傳播與代謝協(xié)作，最終協(xié)同驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖、浸潤(rùn)及治療抵抗。

圖1 GBM微環(huán)境主要特征

綜上所述，GBM不僅是高度異質(zhì)性和侵襲性的實(shí)體腫瘤，更是一個(gè)與神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜互作的“共生性病灶”。其遺傳多樣性、GSCs存在、特殊的免疫與代謝環(huán)境等因素共同造成其極高的治療難度。在此背景下，傳統(tǒng)單一治療手段難以獲得持久療效。納米技術(shù)的發(fā)展為GBM的聯(lián)合精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

02

納米復(fù)合藥物具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

納米醫(yī)學(xué)是指基于納米材料和納米技術(shù)，針對(duì)疾病的早期診斷、靶向治療、影像引導(dǎo)和健康監(jiān)測(cè)等開(kāi)展研究與應(yīng)用的一門新興交叉學(xué)科。納米材料具有獨(dú)特的物理化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，是其在疾病診斷與治療中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。這類材料通常具有納米級(jí)尺寸，可穿越細(xì)胞膜，甚至進(jìn)入細(xì)胞器內(nèi)；高比表面積特性使其具備卓越的藥物負(fù)載能力及表面修飾潛力。

納米材料在GBM治療中展現(xiàn)出多方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

（1）穿越BBB及靶向能力顯著提升。

• 一方面，在腦腫瘤發(fā)生發(fā)展的病理狀態(tài)下，病灶區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，納米粒子可通過(guò)增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)被動(dòng)彌散進(jìn)入腦組織；

• 另一方面，納米顆粒可通過(guò)化學(xué)修飾或物理干預(yù)等方法通過(guò)受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)（RMT）、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)（CMT）、吸附介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)（AMT）、細(xì)胞介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)及局部BBB結(jié)構(gòu)破壞增強(qiáng)轉(zhuǎn)運(yùn)等方式顯著提升其穿越效率，見(jiàn)表1。

總體而言，納米顆粒獨(dú)特的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)特征為BBB滲透、GBM富集及安全清除提供了更多的優(yōu)化路徑。

（2）具備多功能集成能力。納米載體通過(guò)合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可同時(shí)遞送多種藥物成分（如化療藥物、核酸類藥物、光敏劑、聲敏劑、免疫調(diào)節(jié)劑及成像探針等），實(shí)現(xiàn)多模態(tài)治療協(xié)同增效與診斷一體化。其中，納米藥物在調(diào)節(jié) GBM免疫微環(huán)境、解除免疫抑制、激發(fā)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答等方面展示出廣闊的應(yīng)用前景，有望成為未來(lái)GBM免疫治療重要的技術(shù)支撐平臺(tái)。

（3）實(shí)現(xiàn)智能控釋和響應(yīng)性藥物釋放。納米材料通過(guò)刺激響應(yīng)性設(shè)計(jì)，能夠在延長(zhǎng)藥效、提高生物利用度的同時(shí)，有效減少藥物在正常組織中的非特異性分布，降低全身毒副作用。可降解納米載體及多孔材料可實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間和靶向富集效果。此外，納米平臺(tái)可利用GBM微環(huán)境特征，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性響應(yīng)性釋放。同時(shí)，外源性刺激響應(yīng)系統(tǒng)也在快速發(fā)展，如光敏、熱敏、磁敏和超聲敏感型納米材料。這些智能控釋策略的集成應(yīng)用，不僅提高了藥物在GBM病灶內(nèi)的富集效率，同時(shí)為克服GBM治療耐藥性問(wèn)題提供了新的策略與路徑。

表1 納米顆粒的BBB滲透機(jī)制分類與解析

03

納米復(fù)合藥物顯著提升GBM治療效果

納米復(fù)合藥物的制備核心在于納米載體的構(gòu)建，其種類與合成方法呈現(xiàn)出高度多樣化與功能化的發(fā)展趨勢(shì)。根據(jù)材料組成和結(jié)構(gòu)特征，納米載體大致可分為3類：有機(jī)納米載體、無(wú)機(jī)納米載體以及有機(jī)?無(wú)機(jī)雜化納米載體，如圖2所示。針對(duì)不同的材料類型與功能需求，納米材料的合成方法也各具特色，常見(jiàn)方法包括自組裝法、乳液聚合法、溶劑揮發(fā)法/納米沉淀法、溶膠?凝膠法、水熱法和高溫還原法等。通過(guò)材料類型與制備工藝的合理協(xié)同設(shè)計(jì)，可構(gòu)建具備優(yōu)異生物相容性、響應(yīng)性及功能多樣性的納米平臺(tái)，為GBM的精準(zhǔn)高效治療提供新思路與新策略。

圖2 代表性納米載體及藥物負(fù)載簡(jiǎn)圖

近年來(lái)，大量研究表明創(chuàng)新設(shè)計(jì)的納米復(fù)合藥物平臺(tái)能夠在藥物遞送、免疫激活、術(shù)后監(jiān)測(cè)與復(fù)發(fā)控制等方面提供多維支持，顯著提升治療效果。以下列舉4項(xiàng)具有代表性的前沿研究，展示納米復(fù)合藥物在GBM治療中的關(guān)鍵策略與創(chuàng)新方向。

（1）可注射免疫水凝膠系統(tǒng)抑制術(shù)后復(fù)發(fā)。該研究合成了負(fù)載兩種免疫調(diào)節(jié)劑的金屬有機(jī)框架并在其表面包裹具有腫瘤歸巢特性的GBM相關(guān)巨噬細(xì)胞膜，將其與CXCL10共同負(fù)載于寡肽水凝膠中，構(gòu)建了一種具備免疫調(diào)節(jié)功能的可注射水凝膠系統(tǒng)，顯著增強(qiáng)術(shù)后抗復(fù)發(fā)效果，為GBM術(shù)后免疫治療提供了新策略。

（2）可遠(yuǎn)程操控的光熱治療系統(tǒng)。該研究設(shè)計(jì)了具強(qiáng)光熱轉(zhuǎn)換效率的星型金納米顆粒，并通過(guò)聚乙二醇修飾以增強(qiáng)其穩(wěn)定性。該技術(shù)將納米光熱治療與可植入式電子學(xué)結(jié)合，避免了傳統(tǒng)開(kāi)顱術(shù)及放化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，在延長(zhǎng)生存期方面顯示出顯著效果，展現(xiàn)出良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

（3）雙靶向免疫納米系統(tǒng)增強(qiáng)放療療效。該研究基于放療誘導(dǎo)的GBM上CD47和腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞（TAMCs）上的PD?L1上調(diào)，利用納米載體易修飾特性，獲得雙靶向的橋接脂質(zhì)納米顆粒，顯著增強(qiáng)放療效果并誘導(dǎo)免疫記憶，為GBM免疫治療提供了高效安全的策略。

（4）光動(dòng)力診療一體化納米平臺(tái)。研究者通過(guò)微乳液法合成具有產(chǎn)氧特性的過(guò)氧化鈣納米顆粒（CaO2），并通過(guò)薄膜水化法在其表面封裝兼具熒光定位和光動(dòng)力特性的卟啉脂質(zhì)體，進(jìn)一步通過(guò)共孵育在復(fù)合納米顆粒表面修飾載脂蛋白E3，獲得卟啉脂蛋白包覆過(guò)氧化鈣納米藥物（PLCNP）。PLCNP可以通過(guò)受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用穿過(guò)BBB，并通過(guò)巨胞飲作用在GBM中高效富集。PLCNP納米藥物不僅可實(shí)現(xiàn)術(shù)中熒光引導(dǎo)的GBM精準(zhǔn)切除，還可通過(guò)術(shù)后光動(dòng)力治療清除殘余腫瘤細(xì)胞，顯著抑制術(shù)后復(fù)發(fā)。

上述研究充分展示了創(chuàng)新型納米復(fù)合藥物在GBM治療中的多樣化應(yīng)用潛力。通過(guò)對(duì)治療模式的系統(tǒng)集成與功能協(xié)同，這些平臺(tái)不僅克服了傳統(tǒng)治療方式的空間、時(shí)間及靶向性限制，更為GBM術(shù)后復(fù)發(fā)控制、免疫激活、靶向精準(zhǔn)治療等提供了全新路徑。

04

納米復(fù)合藥物產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

納米醫(yī)學(xué)的概念最早可追溯至1959年物理學(xué)家理查德·費(fèi)曼提出的“底部有足夠空間”設(shè)想，而其真正應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域則始于20世紀(jì)90年代納米技術(shù)的突破性進(jìn)展。1995年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)Doxil? ，標(biāo)志著納米藥物實(shí)現(xiàn)了從實(shí)驗(yàn)室研究向臨床應(yīng)用的重大跨越。截至目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)超過(guò)60種納米藥物，涵蓋腫瘤、感染性疾病、遺傳病等多個(gè)領(lǐng)域。盡管納米藥物在多種疾病的臨床應(yīng)用中取得了積極進(jìn)展，但受限于BBB的阻隔及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病本身的高度復(fù)雜性，GBM相關(guān)納米復(fù)合藥物的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程仍相對(duì)緩慢。目前主要集中在對(duì)已有獲批藥物進(jìn)行表面修飾或功能化改造，以增強(qiáng)其對(duì)GBM的靶向治療效果。

盡管如脂質(zhì)體類納米載體在臨床轉(zhuǎn)化方面已取得一定成果，但納米復(fù)合藥物整體的產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，主要包括以下幾方面原因：

（1）生產(chǎn)工藝復(fù)雜性。

（2）安全性評(píng)估不完善。

（3）監(jiān)管與審批壁壘。

（4）高成本與市場(chǎng)化障礙。

05

結(jié)論

GBM因其BBB阻隔、腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)、侵襲性高等特點(diǎn)，使得傳統(tǒng)治療手段療效有限，患者預(yù)后依然不理想。納米復(fù)合藥物通過(guò)載體的功能化設(shè)計(jì)，不僅能夠顯著提高藥物在病灶部位的蓄積與穿透能力，還可實(shí)現(xiàn)多模態(tài)治療手段的協(xié)同效應(yīng)與智能響應(yīng)性控釋，從而有望克服TME中的多重耐藥機(jī)制，成為一種前景廣闊的新型治療策略。然而，盡管納米藥物在GBM治療中取得了顯著進(jìn)展，但其廣泛應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)。

“精準(zhǔn)納米醫(yī)學(xué)”有望為GBM治療帶來(lái)新的突破，其關(guān)鍵發(fā)展方向包括以下4點(diǎn)：

（1）人工智能輔助的納米藥物設(shè)計(jì)。

（2）多組學(xué)驅(qū)動(dòng)的個(gè)體化治療方案構(gòu)建。

（3）類腦類器官與人源異種移植模型驗(yàn)證。

（4）跨學(xué)科融合與平臺(tái)化轉(zhuǎn)化體系建設(shè)。

GBM的治療有望邁入一個(gè)以“個(gè)體精準(zhǔn)—智能設(shè)計(jì)—多維協(xié)同”為特征的新階段。隨著AI、組學(xué)、微系統(tǒng)技術(shù)等前沿技術(shù)的深度融合，納米復(fù)合藥物將不僅作為治療載體，更將演變?yōu)榧\斷、靶向遞送、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與反饋調(diào)節(jié)功能于一體的診療一體化智能平臺(tái)。這一“精準(zhǔn)納米醫(yī)學(xué)”新范式，有望在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤治療中發(fā)揮革命性作用，為GBM等極難治愈腫瘤的攻克帶來(lái)前所未有的曙光。

本文作者：張君妍

作者簡(jiǎn)介：張君妍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江研究院，副研究員，研究方向?yàn)樯锘{米復(fù)合材料、雜化多孔材料、多功能熒光探針、腦腫瘤力學(xué)調(diào)控。

文章來(lái) 源 ： 張君妍. 納米復(fù)合藥物治療腦腫瘤研究熱點(diǎn)與挑戰(zhàn)[J]. 科技導(dǎo)報(bào), 2025, 43(17): 122?131.

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