你是否也經(jīng)歷過(guò)這樣的瞬間：某天早起照鏡子，本只是想確認(rèn)發(fā)型有沒(méi)有炸毛，結(jié)果目光卻精準(zhǔn)鎖定在那根“耀眼”的銀絲上，瞬間懷疑人生；但也有人此刻正沾沾自喜，覺(jué)得自己依然“黑發(fā)護(hù)體”，仿佛歲月還沒(méi)來(lái)敲門。

不同壓力，不同命運(yùn)

但可別太早下結(jié)論。白頭發(fā)，未必只是“老了”的信號(hào)。最新發(fā)表于

Nature Cell Biology

而典型致癌物則通過(guò)激活KITL信號(hào)通路和花生四烯酸代謝，阻止干細(xì)胞進(jìn)入衰老分化狀態(tài)，維持其自我更新能力，同時(shí)增加黑色素瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

毛囊中的McSCs就像“頭發(fā)的墨水庫(kù)”，平時(shí)默默負(fù)責(zé)著為發(fā)絲持續(xù)“供墨”，讓頭發(fā)保持色澤。但一旦遭遇放療、化療或早衰等強(qiáng)烈的基因損傷壓力，這些細(xì)胞并不會(huì)像以往那樣繼續(xù)增殖，而是迅速啟動(dòng)p21通路，進(jìn)入一種“永久停機(jī)”狀態(tài)。它們隨后還會(huì)被迫加速走向分化，釋放出最后的黑色素，完成一次“臨終供墨”后，被機(jī)體自然清除出系統(tǒng)。

這意味著，本應(yīng)持續(xù)為毛囊提供色素的干細(xì)胞，選擇了主動(dòng)退出舞臺(tái)——通過(guò)自我消耗的方式，從源頭阻斷未來(lái)可能發(fā)生的癌變風(fēng)險(xiǎn)。代價(jià)，就是McSCs 儲(chǔ)備逐步耗盡，白發(fā)隨之不可逆出現(xiàn)。

從這個(gè)視角看，頭發(fā)變白并非單純的衰老信號(hào)，反而更像是身體在關(guān)鍵時(shí)刻的一次自我保命操作——寧愿犧牲“顏值”，也要優(yōu)先熄滅癌變的隱患。

那么，面對(duì)各種外界壓力——放療、化療、紫外線，甚至致癌物——毛囊中的McSCs究竟會(huì)作何反應(yīng)？它們會(huì)像我們想象的那樣，統(tǒng)統(tǒng)被傷害，走向耗竭嗎？

結(jié)果令人頗感意外：當(dāng)小鼠背部皮膚單獨(dú)接觸DMBA或UVB時(shí)，毛發(fā)依然烏黑，沒(méi)有白化跡象。而在DMBA作用下，McSCs不僅沒(méi)有被耗盡，反而保持了自我更新，同時(shí)向表皮輸出分化子代，形成局部的黑色素細(xì)胞病變。這一現(xiàn)象與IR處理后McSCs大量耗竭、毛發(fā)迅速變白形成鮮明對(duì)比。

由此可見(jiàn)，不同類型的基因毒性對(duì)McSCs的影響并非統(tǒng)一方向：有的壓力迫使它們快速衰老、主動(dòng)“犧牲”自己；而有的壓力則讓它們繼續(xù)活躍，甚至擴(kuò)增，走向完全不同的命運(yùn)分叉。

頭發(fā)變白背后的拉鋸戰(zhàn)

為什么同樣是外界壓力，毛囊McSCs會(huì)走向完全不同的命運(yùn)？

答案隱藏在細(xì)胞內(nèi)部最致命的一種DNA損傷——雙鏈斷裂（DSBs）中。當(dāng)攜帶DSBs的McSCs被激活、準(zhǔn)備分裂時(shí)，它們并不會(huì)像健康細(xì)胞那樣繼續(xù)增殖，而是啟動(dòng)了一種獨(dú)特的“衰老-分化”程序：一方面進(jìn)入不可逆的細(xì)胞周期停滯，也就是衰老狀態(tài)；另一方面加速向成熟的黑色素細(xì)胞分化。最終形成的，正是既帶有衰老標(biāo)志p21，又能產(chǎn)生黑色素的“衰老色素細(xì)胞”。

更為形象地理解，可以把這個(gè)過(guò)程想象為工廠中的核心機(jī)器出現(xiàn)了嚴(yán)重故障。為了避免機(jī)器徹底報(bào)廢甚至引發(fā)更大的問(wèn)題（比如癌變），工廠管理者啟動(dòng)了緊急程序：讓這臺(tái)機(jī)器在安全模式下完成最后一批產(chǎn)品（黑色素）的生產(chǎn)，然后將其永久停機(jī)并清理出廠。

同樣地，這些進(jìn)入衰老狀態(tài)又完成短暫色素供應(yīng)的干細(xì)胞，也會(huì)被機(jī)體自然清理，最終導(dǎo)致干細(xì)胞儲(chǔ)備的永久性耗竭，而表現(xiàn)出來(lái)的就是局部頭發(fā)的變白。不難發(fā)現(xiàn)，IR對(duì)干細(xì)胞的傷害核心就在于誘導(dǎo)DSBs，觸發(fā)了McSCs的“安全停機(jī)程序”。

而與IR不同，典型致癌物DMBA在McSCs中幾乎不會(huì)引發(fā)明顯的DSBs，因此干細(xì)胞得以保持活力，繼續(xù)自我更新，毛發(fā)依然烏黑。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，IR處理的McSCs顯著激活了p53–p21軸，這條經(jīng)典應(yīng)激通路好比細(xì)胞內(nèi)部的“自毀程序”，鐵面無(wú)私地清除受損細(xì)胞，同時(shí)也能有效防止黑色素瘤的形成。

而致癌物DMBA則給了干細(xì)胞一條“安全通道”。在DMBA處理下，McSCs中花生四烯酸（AA）代謝及解毒相關(guān)基因（如Cyp1a1、Cyp1b1）顯著上調(diào)，其中COX2–PGE2軸發(fā)揮了關(guān)鍵的保護(hù)作用。AA代謝及其產(chǎn)物PGE2能夠拮抗p53–p21的活化，阻止干細(xì)胞耗竭，讓McSCs保持活力。

不僅如此，干細(xì)胞的命運(yùn)還受到微環(huán)境的調(diào)控。毛囊干細(xì)胞（HFSCs）作為McSCs的功能性“鄰居”，對(duì)干細(xì)胞自我更新和周期性色素生成提供關(guān)鍵支撐。致癌物DMBA能夠刺激HFSCs大量分泌KIT配體（KITL），這就像一份強(qiáng)有力的“生存指令”，覆蓋了p21發(fā)出的“自毀信號(hào)”，讓受損的McSCs得以“續(xù)命”，繼續(xù)參與色素生成，促進(jìn)了黑色素瘤的形成。

總體而言，這項(xiàng)研究揭示，在白發(fā)形成的過(guò)程中，干細(xì)胞在“自保”與“奉獻(xiàn)”之間做出了極端克制的選擇：它們寧可選擇被耗盡、終止再生產(chǎn)色素，也不冒險(xiǎn)進(jìn)入可能無(wú)限擴(kuò)增、走向腫瘤的危險(xiǎn)道路。頭發(fā)變白本質(zhì)上是一種犧牲局部美觀與功能，來(lái)?yè)Q取全身長(zhǎng)期防癌安全性的主動(dòng)防御策略。

回歸到日常，白發(fā)似乎總是被賦予了太多的象征意義——?dú)q月的痕跡、青春的流逝，甚至是智慧的沉淀。然而，當(dāng)我們換個(gè)角度重新審視這些銀絲，會(huì)發(fā)現(xiàn)它們背后隱藏著一個(gè)令人驚訝的秘密：白發(fā)，可能是我們身體的一種自我保護(hù)機(jī)制，一種無(wú)聲的守護(hù)。

仍需指出的是，這項(xiàng)研究主要基于小鼠模型，其發(fā)現(xiàn)對(duì)人類情況的直接適用性尚未充分驗(yàn)證；此外，研究對(duì)某些分子機(jī)制的理解仍較為初步，尚未完全闡明其在人體中的具體作用路徑。

參考資料：

[1]Mohri, Y., Nie, J., Morinaga, H.et al. Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01769-9

撰文 | 木白

編輯 | 木白

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