編者按：肺癌是全球范圍內(nèi)最為流行，也最為致命的癌癥之一。大量患者確診時(shí)已處晚期，因此傳統(tǒng)治療效果不佳。這些年來，肺癌靶向療法領(lǐng)域有越來越多新療法相繼問世，研發(fā)投入和管線也在持續(xù)增長，為患者帶來新的希望。長期以來，藥明康德也一直通過為合作伙伴提供“一體化、端到端”的CRDMO賦能服務(wù)，助力肺癌療法等新藥的開發(fā)，為更多患者點(diǎn)燃生命之光。本文介紹了肺癌研究歷史，以及多項(xiàng)有望帶來未來療法的研究進(jìn)展。

從“罕見病”開始：20世紀(jì)的肺癌認(rèn)知

肺癌是全球范圍內(nèi)最為流行，也最為致命的癌癥之一。根據(jù)2024年發(fā)布的GLOBOCAN數(shù)據(jù)，每年約有180萬人因肺癌離世。然而，100多年前，肺癌還被視作一種“罕見病”。

1912年，美國紐約的一位醫(yī)生出版了一本關(guān)于肺癌的專著，書中收錄了他能在全球醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中找到的全部肺癌病例，總共僅有374例。當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為肺癌稀少，部分原因在于診斷手段極為有限。由于胸部影像學(xué)尚未普及，許多患者的癥狀被誤判為肺結(jié)核或支氣管炎，直到尸檢時(shí)才得以確診。

這種狀況在20世紀(jì)40年代末發(fā)生了轉(zhuǎn)變。當(dāng)時(shí)，肺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈爆發(fā)式增長，從罕見迅速變?yōu)椤傲餍小?。這場醫(yī)學(xué)史上的突變，讓研究者們不得不重新追問：是什么在悄無聲息地改變了人類的肺部？

圖片來源：123RF

1950年，兩位英國科學(xué)家在一篇論文中揭開了謎底。研究發(fā)現(xiàn)，英格蘭與威爾士的肺癌死亡人數(shù)在短短25年間增加了14倍，而診斷手段的進(jìn)步并不能完全解釋數(shù)字的激增。

他們在論文中指出，吸煙幾乎是所有肺癌患者的共同特征。這項(xiàng)研究首次以流行病學(xué)證據(jù)明確指出：吸煙與肺癌密切相關(guān)。上世紀(jì)60年代，科學(xué)界正式確認(rèn)煙草是導(dǎo)致肺癌的主要致病因素。

在肺癌治療方面，對于早期患者而言，外科手術(shù)切除是首選方案——通過移除腫瘤或部分肺葉，可以顯著延長生存期。但是，大多數(shù)患者被確診時(shí)已屬晚期，癌細(xì)胞早已擴(kuò)散，手術(shù)無能為力。

此后，科學(xué)家嘗試了放療、化療、射頻消融等多種方案。它們能在一定程度上殺死癌細(xì)胞，卻也不可避免地?fù)p傷正常組織，產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。到了上世紀(jì)末，盡管影像學(xué)、外科技術(shù)和藥物研發(fā)都取得進(jìn)展，但晚期肺癌患者的5年生存率幾乎沒有太大變化。

靶向治療新時(shí)代

20世紀(jì)末，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家得以“走進(jìn)”癌細(xì)胞內(nèi)部，從分子層面理解它們?yōu)楹紊L、擴(kuò)散、抗藥。正是在這一階段，表皮生長因子受體（EGFR）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，約占肺癌總病例的85%）中的作用成為研究焦點(diǎn)。

EGFR就像是細(xì)胞表面的“信號開關(guān)”，正常情況下，它會(huì)在需要時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞生長。但在許多NSCLC患者體內(nèi)，EGFR失控，長期處于開啟狀態(tài)——研究顯示，約80%的患者EGFR蛋白過量表達(dá)，60%的患者基因拷貝數(shù)上升，約三分之一攜帶EGFR基因突變。這些異常會(huì)讓細(xì)胞瘋狂分裂、逃避凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤形成。

這一發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)界看到了治療肺癌的希望。研究人員開發(fā)出第一代EGFR抑制劑，這些小分子靶向藥物能夠精準(zhǔn)結(jié)合EGFR蛋白的ATP位點(diǎn)，阻止EGFR繼續(xù)激活下游的信號通路。由此，肺癌的靶向治療時(shí)代正式來臨。

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此后，EGFR抑制劑開啟了升級之旅。第二代抑制劑通過與EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸殘基（Cys797）形成共價(jià)鍵，實(shí)現(xiàn)不可逆抑制，提升了EGFR抑制劑的療效。

為了應(yīng)對EGFR抑制劑的耐藥性突變，第三代EGFR抑制劑在與Cys797形成共價(jià)鍵時(shí)，具備了突變選擇性：對EGFR活化突變和T790M突變高效抑制；對野生型EGFR活性則較弱，從而降低耐藥性并減少毒副作用的產(chǎn)生。

第三代EGFR抑制劑目前已經(jīng)成為EGFR突變型NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)療法。不過，科學(xué)界仍然沒有停止探索的腳步。當(dāng)Cys797位點(diǎn)出現(xiàn)特定突變——例如出現(xiàn)絲氨酸替代的C797S突變時(shí)，第三代抑制劑也會(huì)失效。目前有多款在研的第四代EGFR抑制劑針對EGFR的C797S突變驅(qū)動(dòng)發(fā)揮作用，有望為耐藥性患者提供額外的治療選擇。

在EGFR之外，針對其他靶點(diǎn)的肺癌治療藥物也正不斷涌現(xiàn)。例如

RET

MET

探索更多潛在治療策略

除了靶向抑制劑，科學(xué)界還在持續(xù)探索更多治療肺癌的策略，幫助挽救更多患者的生命。近期，基于其他靶點(diǎn)，以及環(huán)肽分子、分子膠等藥物類型的前沿進(jìn)展不斷涌現(xiàn)。

今年8月，丹娜-法伯癌癥研究所的科學(xué)家在《自然》雜志發(fā)表論文，他們將目光放在小細(xì)胞肺癌上。這類癌癥的一個(gè)特征是

RB1

TP53

論文中，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出口服的大環(huán)肽藥物——細(xì)胞周期蛋白A/B RxL基序抑制劑（簡稱cyclin A/Bi）。實(shí)驗(yàn)顯示，該藥物能選擇性殺死E2F活性過高的小細(xì)胞肺癌和其他癌癥細(xì)胞，通過干擾cyclin與底物的RxL基序結(jié)合，激活紡錘體組裝檢查點(diǎn)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。在化療耐藥的小細(xì)胞肺癌模型中，cyclin A/Bi表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。目前，基于這一研究成果的1期臨床試驗(yàn)正在開展。

在另一篇發(fā)表于《自然》的論文中，來自斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)探索了基于另一個(gè)靶點(diǎn)NSD2的肺癌治療策略。研究揭示了NSD2驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展的機(jī)制：NSD2的催化活性能夠促進(jìn)KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥發(fā)展。基于這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)合成了兩種小分子NSD2催化抑制劑，證實(shí)它們能夠通過表觀遺傳重編程，增強(qiáng)抑癌基因的表達(dá)、同時(shí)抑制癌基因表達(dá)，從而抑制腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)為治療KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥提供了全新的潛在路徑。

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另外，一項(xiàng)最新研究還提出了用分子膠來誘導(dǎo)小細(xì)胞肺癌凋亡的思路。分子膠能夠通過促進(jìn)或穩(wěn)定蛋白–蛋白相互作用，實(shí)現(xiàn)對傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)的降解。研究中，作者關(guān)注的是GSPT1，它作為翻譯終止因子，是維持癌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵分子。一款靶向GSPT1的分子膠降解劑可通過CRBN E3泛素連接酶介導(dǎo)其降解，進(jìn)而誘導(dǎo)綜合應(yīng)激反應(yīng)和凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)，相較于非神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞，包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞中，CRBN及其適配蛋白DDB1的表達(dá)都要顯著更高。因此，神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞對GSPT1降解劑表現(xiàn)出更顯著的敏感性。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤模型中，這款分子膠表現(xiàn)出強(qiáng)效的劑量依賴性腫瘤消退，在不同劑量組，分別實(shí)現(xiàn)了75%和100%的完全緩解率。此外，高劑量組小鼠停藥后仍能維持100%完全緩解率，顯示出持久的療效。這一發(fā)現(xiàn)也為分子膠的在肺癌中的應(yīng)用提供了全新見解。論文信息顯示，藥明康德為該研究提供了賦能。

一體化平臺賦能肺癌新藥開發(fā)

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實(shí)驗(yàn)室來到患者身邊。

在早期研發(fā)階段，藥明康德可助力肺癌靶向藥物從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC及制劑、藥理藥效、藥代毒理、IND申請到獲得臨床試驗(yàn)批件的全過程推進(jìn)。例如，針對腦轉(zhuǎn)移，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺已建立多種肺癌腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，包括基于頸內(nèi)動(dòng)脈注射的模型，可更真實(shí)地模擬腫瘤細(xì)胞穿越血腦屏障的生物學(xué)過程，為藥物腦部療效評價(jià)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

在后續(xù)開發(fā)階段，藥明康德建立了全面的能力，構(gòu)建起了從科學(xué)探索到臨床轉(zhuǎn)化的加速路徑，顯著降低了合作伙伴的開發(fā)周期，提高了研發(fā)效率。例如，藥明康德測試業(yè)務(wù)平臺可為合作伙伴提供全面、專業(yè)、系統(tǒng)的生物分析解決方案，助力合作伙伴的藥物成功申報(bào)IND、NDA和BLA。該平臺還能為合作伙伴的藥品提供全方位的臨床研究服務(wù)，涵蓋生物等效性（BE）/1期至4期的臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究。

在過去的一百年間，人類對肺癌的認(rèn)識發(fā)生了翻天覆地的變化。進(jìn)入21世紀(jì)后，肺癌的突破性療法也正在改變這種疾病的治療格局，為無數(shù)患者延長生命。依托一體化平臺，藥明康德正助力合作伙伴，加速肺癌新藥從科學(xué)突破邁向臨床轉(zhuǎn)化。我們期待，始終秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，這一體系將為更多患者帶來切實(shí)可及的新希望。

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