整理者：Tony

審核人：周建婭教授、鷹版

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·存活5年、10年甚至更久的ALK陽性患者達到“臨床治愈”了嗎？

·“2+X”或“3+X”等序貫治療策略孰優(yōu)孰劣？

·耐藥后該做什么檢測來篩選后續(xù)藥物？

·主要不良反應有哪些，一般如何處理？

·患者和家屬該如何參與“醫(yī)患共同決策”？

在非小細胞肺癌（NSCLC）眾多治療靶點中，ALK是生存期最長的靶點之一，很多患者已經生存了5年、10年甚至更久。然而，在長生存背景下，保障療效的可持續(xù)性和更好的生活質量，已成為醫(yī)患雙方共同關注的焦點。

4月28日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院周建婭教授在直播中，圍繞 ALK陽性NSCLC的治療格局、患者生存狀態(tài)的變化，以及常見副作用的管理建議等熱點話題科普解讀，幫助大家更好地實現(xiàn)“活得更長、活得更好”的目標。

問：為什么在肺癌中ALK突變會被稱為「鉆石突變」？患者主要有哪些特點？

周建婭教授：在非小細胞肺癌中，ALK融合突變的比例大約為5-7%。雖然比例不高，但它之所以被冠以“鉆石”之名，關鍵在于為患者帶來的驚人療效和生活質量的改變。

傳統(tǒng)化療年代，晚期肺癌患者的生存期平均只有8-10個月。如今，針對ALK陽性晚期肺癌，通過靶向治療，已有大量患者生存期超過了5年、10年甚至更久。自2011年開始的相關臨床研究，有患者持續(xù)參與并受益至今，不僅長期存活，還保持了非常好的生活質量。目前，ALK陽性晚期非小細胞肺癌被認為是所有靶點中生存期最長的類型，甚至有觀點認為它已經不是“之一”，而是“之最”。

正是這種把肺癌真正變成像高血壓、糖尿病一樣可以長期管理的慢病的能力，醫(yī)學界和患者群體中逐漸把ALK融合突變叫做“鉆石突變”——它不僅稀有，更意味著珍貴的機會和希望，讓“臨床治愈”不再是一個遙不可及的概念。

問：以前患者群里常說，肺癌患者活過5年就叫臨床治愈?，F(xiàn)在很多ALK融合陽性患者可以穩(wěn)定生存5年、10年甚至更久，在醫(yī)學上能不能認為達到了臨床治愈？患者和家屬該如何正確理解“臨床治愈”這個概念？

周建婭教授：以往確實是這么說的——在化療的年代，晚期肺癌的總生存期只有8-10個月，也就是說一旦確診，只有一半的人能活過這個時間。在那種背景下，我們認為患者活過5年就可以算是一種治愈狀態(tài)。

但現(xiàn)在顯然已經不滿足于僅僅活過5年了，在ALK靶向藥的作用下，很多患者活過5年、10年后的狀態(tài)依然非常好，我們還希望能夠為他們做得更多。所以這個“5年就是治愈狀態(tài)”的觀念，也在慢慢改變。因為在5年之后，還是需要持續(xù)關注和管理，才能讓這些患者活得更長、生活質量更好。

問：今年1月份浙大一院舉辦了“點亮生命與希望—ALK十周年病友會公益活動”。能否結合令您印象深刻的患者案例，談談這10年間ALK陽性患者的診療模式發(fā)生了哪些深刻變化？這些變化是如何讓“臨床治愈”從理想走向現(xiàn)實的？

周建婭教授：我們自己也覺得這是一件非常驚喜的事情。剛才說了，我們從2011年開始聚焦ALK陽性，這個過程積累了不少病人。當時，真正能用上靶向藥的人，是參加PROFILE系列臨床研究的患者，用的1代藥。后來1代藥進展了，又有2代的臨床實驗開展，病人接著用2代。過了好多年，3代藥的臨床研究也來了。病人就這樣1代、2代、3代接力下去。還有一些患者，在2代藥物之間也可以轉換，剛好在合適的時機找到了合適的藥物，而且這些臨床研究的藥物和檢查都免費，給患者帶來了很大獲益。

后來，這些藥物陸續(xù)在中國上市，大部分也進了醫(yī)保，常規(guī)使用的患者也越來越多。經過10多年的積累，我們發(fā)現(xiàn)有很多病人存活超過了10年。所以今年1月份，舉辦這場公益活動。來的病友非常多，整體狀態(tài)都非常好。

活動期間有一位患者家屬的分享我印象很深：剛開始的時候，那位家屬的孩子剛上初中，他最大的心愿是希望孩子能讀到高中。我們當時也不敢說得那么堅決，說“你一定有希望”。但事實上，后來孩子大學畢業(yè)了，已經結婚，還給我們送來了喜糖。這樣的分享讓大家都非常欣喜。

參與的病人狀態(tài)很好，他們對疾病的理解也在不斷學習。就像“與癌共舞”這樣的平臺，給患者提供了很好的教育機會。因為這些人活得越來越好，在活的過程中也越來越受到激勵和鼓舞。這場活動讓我們印象很深，也讓我們真切看到疾病治療的進步確實在病友當中起到了翻天覆地的變化。

問：如今ALK 陽性肺癌面臨1-3代多種靶向藥選擇，然而對于「2 + X」或「3 + X」等序貫治療策略孰優(yōu)孰劣，目前仍缺乏高質量循證證據，根據您的臨床經驗，會如何為患者選擇最合適的治療方案？

周建婭教授：現(xiàn)在確實是以2代或3代藥物為基礎的初始治療，相比傳統(tǒng)的1代藥，更加優(yōu)秀的地方主要體現(xiàn)在兩點：

• 第一，對腦部病灶的控制更好，因為入腦濃度更高了。
• 第二，對于1代藥物容易出現(xiàn)的一些耐藥位點，2代和3代藥大部分是能夠克服掉的。說得專業(yè)一點，它們能夠克服一些看家基因位點的突變，所以哪怕發(fā)生這些位點的再突變，也不容易耐藥。

我覺得在目前的階段2代和3代都是可選擇的。整體來說，現(xiàn)有的2代藥物都是非常優(yōu)秀的，無論從不良反應來看，還是對腦部的控制來看；3代藥物也不斷有新的數據披露，比如七年的總生存期數據，或者非常好的入腦效果和腦部控制。所以我不能說一定要以哪個為必選。我覺得，說它是“鉆石突變”，我更認可它背后有那么多的“鉆石藥物”在接力、助力，才能讓這些病人活得非常長、非常久，而且生活質量很好。

問：我們看到中國原研的二代-ALK-TKI恩沙替尼（以前叫X-396）被CSCO、NCCN等國內外指南推薦用于一線和后線治療。請您談談，當時這個藥物的臨床試驗為什么專門把亞裔患者尤其是中國患者的療效數據單獨列了出來？有什么特點？相比來說，對我們中國患者有哪些比較獨特的優(yōu)勢？

周建婭教授：因為特別提到了恩沙替尼，我也可以來談談。恩沙替尼定位是2代ALK靶向藥，我們中心也做了比較多的研究，包括二線治療和一線治療。其中，二線治療的中位總生存期數據就是由我們中心首次發(fā)布的。當時的感覺是，它是一個非常明確的高選擇性、強效的ALK靶向藥，有很明確的入腦濃度和非常好的腫瘤控制效果。

另外，我們也看到了非常好的安全性。盡管有不少病人發(fā)生了皮疹，和EGFR-TKI引起的痤瘡樣的持續(xù)皮疹不同，恩沙的是脫屑樣皮疹慢慢退掉后就能恢復，持續(xù)時間短，不認為需要用特別的藥處理，適當的降低劑量或者停一停在慢慢加量回去；而像消化道反應、腹瀉或者肝臟損傷，都非常輕微。整體來說，我們評價它是一個療效確切、安全性很好的藥物，適合常年口服治療。

同時，因為它本身是一個由中國企業(yè)研發(fā)的藥物，在全球多中心的一線和二線研究中，都入組了比較多的亞裔病人，當然，目前恩沙替尼被美國FDA批準使用，在NCCN指南中和阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼一樣優(yōu)先推薦等級，說明其整體療效是得到認可的。但因為有比較多的亞裔病人參與了研究，所以把這個數據單獨拎出來做一個闡述，我覺得也沒什么問題，而且這個數據確實還是挺亮眼的。

問：耐藥是患者普遍擔心的難題，但ALK靶向藥的耐藥似乎有些“特殊”：有時換一種不同的2代藥仍然有效，甚至3代藥耐藥后使用2代藥也可能有效。這背后是什么樣的耐藥機制？和EGFR突變那種1代到2代再到3代的方式，有什么不一樣？

周建婭教授：大家更關心的可能是：一個2代藥物用了之后，能不能再換另外一個2代藥？這是完全有可能的。EGFR陽性是點突變而ALK陽性是融合突變，ALK靶點的耐藥機制和EGFR的有比較大不同。在恩沙替尼的相關研究中，我們就觀察到：哪怕恩沙替尼耐藥了，再轉換成另外一種2代藥，照樣還能起效；或者換成3代藥，腫瘤也照樣產生退縮。這是因為恩沙替尼可能沒有克服某些耐藥位點，而另外的2代藥或3代藥能夠克服。反過來也一樣，另一種2代藥出現(xiàn)耐藥了，再使用恩沙替尼去克服，也完全有可能，因為那個藥物產生的耐藥位點對恩沙替尼來說可能是敏感的。所以，2代藥之間的轉換是有機會的，當然3代藥物的接力也完全可以。

問：在ALK患者群里，常會流傳一個不同位點對各種靶向藥有效濃度的表格，有像G1202R、G1269A這樣很多很多的名稱。這些耐藥突變是不是意味著，不管患者用的是2代藥還是3代藥，一旦耐藥了，都需要做一個大Panel的NGS檢測？

周建婭教授：在現(xiàn)行使用的藥物中，我們有明確的耐藥判斷標準，也就是常規(guī)的RECIST標準來判斷病人是否耐藥。這種情況下，如果能夠取到組織，盡量取組織去做再次活檢，然后拿這個組織去做NGS檢測，傾向于做大Panel的基因檢測。實在取不到組織的，也可以取外周血來做基因檢測。

如果檢測后發(fā)現(xiàn)了ALK信號通路上有其他位點活化導致耐藥，其實就可以去查那張表——常見的那些位點。如果現(xiàn)在用的藥物對某個位點已經不夠敏感了，換用另一個敏感藥物是完全可行的。當然，還有一種可能，耐藥并不發(fā)生在ALK這條通路上，而是其他情況，比如我剛才說的MET信號異常，或者原來是腺癌轉變成了鱗癌，甚至小細胞肺癌，這種情況也都有可能出現(xiàn)。

所以關鍵還是要看耐藥到底是什么原因引起的。如果是在ALK位點上發(fā)生了再次突變導致的耐藥，完全可以在ALK靶向藥這個家族里再做進一步的選擇。

問：雖然ALK被稱之為“鉆石突變”，但其實也會有部分患者的用藥有效時間較短。如果患者服用某一種靶向藥后，短期內就出現(xiàn)了疾病進展，在靶向基礎上聯(lián)合化療與直接換用另一種ALK靶向藥，該如何決策？

周建婭教授：剛才說了，如果耐藥后能夠做基因檢測，盡量先去明確一下耐藥原因，然后再選擇相應措施。大部分病人是適合在2代和3代之間進行轉換的。

至于靶向藥能否聯(lián)合化療，雖然在EGFR領域已取得了不錯的療效，在ALK領域跟EGFR領域，目前的決策我覺得很不一樣。相對于EGFR，ALK陽性因為患者基數小本身就很難開展臨床研究，所以目前還沒有證據表明，聯(lián)合化療能夠讓病人得到明確獲益。在ALK領域，2代藥用了、換了3代藥也用了，再出現(xiàn)耐藥，如果不是寡殘留、寡進展的局部情況（可以加局部治療），而是在全身性進展，還是會以化療聯(lián)合抗血管作為主流。

問：周教授，您是2025年《中國ALK陽性NSCLC晚期患者診療與生存現(xiàn)狀調研報告》的專家組成員，結合報告內容請您介紹下，目前ALK靶向藥的主要不良反應是什么？在臨床上一般如何應對處理？

周建婭教授：客觀來講，目前的ALK靶向藥都是非常優(yōu)秀的。當然，有些藥物可能以消化道反應更為常見，有些以皮疹更為常見，還有像3代藥物洛拉替尼，可能以血脂異常更為常見。但即便有這些不良反應，跟以往的化療或抗血管生成治療相比還是非常輕微的，患者的生活質量都是不錯的。

當然，也存在一些其他可能的不良反應，比如潛在的肝損傷、體重很難控制或明顯增重、有些患者可能出現(xiàn)關節(jié)腫脹等等。在適當的時候，盡管這些藥物有標準的推薦劑量，但用在每個病人身上，還是會根據具體情況做個體化的調整，有些病人是需要減量的。

問：在ALK患者群里，也有人反映吃了靶向藥以后會出現(xiàn)血脂、膽固醇升高，包括體重上升。這種ALK靶向藥引起的血脂異常，一般怎么處理？是吃他汀類降脂藥，還是可以用阿利西尤單抗或者依洛尤單抗？

周建婭教授：我覺得目前血脂異常主要是3代藥物洛拉替尼的“專屬”，其他幾個藥物基本沒有這個問題?？陀^地講，血脂異常并不一定會導致很嚴重的事件。只是對于高危人群來說，容易引起一些心血管事件。通過適當的降脂藥物，還是可以控制到適宜水平。至于控制到什么程度，以及是否需要用到更多的抗體類藥物來降血脂，我覺得可以跟心內科醫(yī)生一起共同討論后決定。

問：還有患者提到，服用靶向藥后有時會出現(xiàn)譫妄、癲癇這類腦神經方面的毒性。而且ALK患者本身也容易出現(xiàn)腦轉移。那么當出現(xiàn)這種神經毒性時，怎么區(qū)分是腦轉移加重了，還是ALK靶向藥引起的認知副作用？

周建婭教授：洛拉替尼確實有相關提醒，對于神志方面的影響。我們當時在臨床試驗中也碰到過有病人發(fā)生神志異常——原本行為正常的人，突然出現(xiàn)異常的肢體行為，或者躺在地上不起來。

這時我們只要先把藥停下來，藥物濃度降下來后，慢慢就恢復了。再用回去的時候，則會建議減量。常規(guī)標準劑量是100毫克，再次使用時會以25毫克作為一個階梯?？梢韵葴p到75毫克，如果還不耐受，可以減到50毫克，甚至有病人減到25毫克，依然能夠起到療效。這種減量不減效的統(tǒng)計結果，在我們真實世界當中是有明確依據的。

還有一些情況，家屬在用藥過程中可以多關注。比如病人用藥一段時間后，你覺得他性情有變化、脾氣變暴躁了，如果確實比較明顯，就把劑量以25毫克為一個級別往下減。因為洛拉替尼也有相應的小劑量藥丸可供選擇。

問：作為呼吸科專家，ALK靶向治療有沒有可能引起肺部相關的毒副作用？在什么情況下，需要停止靶向治療來處理肺部副作用？

周建婭教授：所有的化學性藥物都有可能導致肺間質性的損傷，不論是EGFR靶向藥還是ALK靶向藥，以及化療藥物，甚至免疫治療藥物，還有現(xiàn)在精細化的化療——ADC類藥物，都有可能引起肺損傷，最常見的就是間質性肺損傷。

一般來講，靶向治療的病人會定期復查，通常以8周為限，復查一次CT。所以哪怕病人沒有癥狀，在8周的CT復查時也會非常嚴格地觀察肺部情況，除了看病灶大小變化，還會關注肺實質或者肺間質的一些改變。所以一般不太會把比較輕微的病灶遺漏掉。

對于有明顯癥狀的病人，比如出現(xiàn)咳嗽、胸悶等，會第一時間建議做胸部CT來觀察有沒有肺部損傷。在比較難以鑒別時，還可以通過氣管鏡，包括病原學檢測和活檢進一步幫助鑒別。

總之，我們會在用藥過程中跟病人和家屬做明確溝通：常規(guī)要關注多久復查血常規(guī)和肝腎功能，平時出現(xiàn)胸悶、咳嗽的情況應該怎么觀察處理，如果有明顯異常，要及時就診。在這種情況下，大部分病人都是可以管理和控制的。

問：很多肺癌患者可能因為吸煙史或者慢性肺病史，存在慢阻肺、哮喘、肺纖維化等問題，為這些ALK陽性患者選擇靶向藥時，會不會有一些側重點？或者說，患者更換新的靶向藥后，出現(xiàn)咳嗽、胸悶或者呼吸困難，該怎么分辨這是腫瘤進展，還是新藥的副作用？

周建婭教授：其實肺癌跟慢性肺病共存是很常見的，很多病人有共同的致病因素，就是吸煙。吸煙會引起肺部腫瘤，也會引起肺部的慢性氣道炎癥，比如慢阻肺、支氣管擴張和哮喘，這些都是共病。這種情況下，如果患者現(xiàn)在的肺功能還可以，那就先不處理；如果肺功能有明顯受損，會以肺功能檢測作為評價依據，目前都有相應的指南來指導該用哪個藥物來控制共病。如果整體控制得比較好，那這兩個疾病就一起處理，相安無事。

但慢阻肺也好，哮喘也好，都有可能會急性發(fā)作。如咳嗽、咳痰加重、發(fā)熱增加，就可能是急性發(fā)作的表現(xiàn)；但也可能是腫瘤進展表現(xiàn)；還可能是藥物不良反應的表現(xiàn)。所以在臨床實踐中，一項重要的工作就是鑒別這到底是藥物引起的、感染相關的，還是病人基礎共病急性發(fā)作導致的。

問：很多ALK陽性患者已經生存了5年甚至10年，在反復靶向治療過程中，肺功能可能會受到不同程度的損傷，有沒有可能用尼達尼布或者吡非尼酮這類緩解肺纖維化的藥物，跟ALK靶向藥一起聯(lián)合使用？

周建婭教授：如果病人本身就有間質纖維化，使用尼達尼布這類藥物，只要副作用能夠耐受，我認為可以聯(lián)合使用。

但如果是藥物引起的不良反應，首選是要先把這個藥停掉。尼達尼布可以加，但我覺得除非是很嚴重的情況，否則也不太會去加。因為在急性期，抗炎類藥物，特別是糖皮質激素類的短期使用，可能更為重要。

目前因為沒有相應的臨床研究來告訴我們，藥物引起的肺纖維化應該用尼達尼布來處理，這方面還是空白的。在真實世界中，有少部分病人為了控制藥物引起的間質性肺炎，嘗試使用了尼達尼布，但這只是一些真實世界的嘗試，并不作為主流的推薦。

問：現(xiàn)在提倡醫(yī)患共同決策，但很多患者和家屬并不懂醫(yī)，該如何參與到共同決策中？患者應該主要關注和考慮哪些因素？哪些是交給專業(yè)醫(yī)生判斷的，哪些是自己需要多考慮的？

周建婭教授：我覺得醫(yī)患共同決策建立的前提，在于病人和家屬有一定的疾病認知。如果他的認知是空白的，需要先宣教，告知目前疾病處于什么階段，以及當前主流的治療建議是什么。待理解之后，再進行共同決策。

如果我覺得決策很明確，就是要用這個藥或者這種療法，那我會非常明確地說：你的優(yōu)選方案就是這個。當然，我也會跟他談談次選方案，次選方案我肯定會跟他講清楚——為什么把這個放在次選？是因為藥物價格問題，還是不良反應問題，還是有其他因素。

如果我覺得優(yōu)選的方案有好幾種，并不是說哪個絕對最優(yōu)，那我會去談：你用這種方案，有這樣的好處，但也有那樣的風險或劣勢；另一種方案有另外的長處，但也有它的不足。分析清楚后，如果一定要做選擇題，還是會跟病人或者家屬好好溝通，解釋清楚。

患者參與決策時，可以表達自己的訴求。比如我特別在乎我的生活質量，或者我特別在乎經濟上的問題，或者我特別在意哪一方面的不良反應。這些都屬于患者的意愿和訴求，是應該被充分考慮進去的。

結束語

周建婭教授表示，以ALK為代表的肺癌治療歷程，已經發(fā)生了翻天覆地的變化——不再只是幫助患者控制癥狀、稍微延長一點時間，而是真正可以幫助部分患者邁向臨床治愈。

所以，對于肺癌患者來說，千萬不要一看到診斷就被嚇壞了。保持積極的心態(tài)，采用正確的治療方法，科學面對，完全有可能取得非常好的效果。把肺癌變成一種可以控制、可以管理的慢性病，讓大家依然能擁有高質量的生活——這是我們共同的目標。

周建婭 教授

主任醫(yī)師 博士生導師

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸內科主任

浙江省呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事，腫瘤標志物專委會常委

中華醫(yī)學會呼吸分會煙草病學組委員，醫(yī)學倫理分會學組委員

浙江省醫(yī)學會呼吸病學分會副主任委員

浙江省醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會副會長

浙江省醫(yī)師協(xié)會腫瘤精準治療專委會副會長

浙江省抗癌協(xié)會肺癌專委會委員，腫瘤標記物專委會常委

國家藥監(jiān)總局新藥核查專員

美國約翰霍普金斯醫(yī)院Sidney Kimmel癌癥中心訪問學者

主持國家自然基金3項，發(fā)表第一作者SCI論文10余篇，主參多項國際多中心臨床試驗

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