還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)代謝在內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的不同區(qū)室中被獨(dú)立調(diào)節(jié)，關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞衰老過程中 NADPH 的代謝模式和功能影響目前尚不清楚。

2025年11月3日，來自上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海器官修復(fù)工程研究中心的呼慶勛團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表題為“Elevating cytosolic NADPH metabolism in endothelial cells ameliorates vascular aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞在衰老過程中，胞質(zhì)內(nèi)中的 NADPH 水平顯著增加，并且葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的上調(diào)會(huì)進(jìn)一步提高細(xì)胞內(nèi) NADPH 的水平。G6PD 的過表達(dá)緩解了血管老化，敲除 G6PD 則加重了血管老化。

值得一提的是，在1419種FDA批準(zhǔn)的藥物中，葉酸可由亞甲基四氫葉酸脫氫酶催化生成 NADPH，有效緩解血管緊張素II干預(yù)小鼠和自然衰老小鼠的血管老化。

為了測(cè)定細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域的 NADPH 水平，研究人員在原代培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HAEC) 的胞質(zhì)和線粒體中過表達(dá) NADPH 指示劑 iNap1，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi) NADPH 濃度的準(zhǔn)確檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞衰老過程中胞質(zhì) NADPH 濃度不斷升高，而線粒體 NADPH 濃度未升高。

緊接著，研究人員探究了內(nèi)皮細(xì)胞衰老過程中胞質(zhì) NADPH 水平升高的原因，檢測(cè)了人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中 NADPH 生成相關(guān)酶的變化水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）會(huì)隨著 Ang II 孵育而以劑量和時(shí)間依賴的方式增加。

此外，HAEC 衰老過程中 G6PD 活性顯著增加，并且與幼鼠相比，自然衰老小鼠胸主動(dòng)脈分離的內(nèi)皮細(xì)胞中 G6PD 蛋白水平也顯著增加。這些結(jié)果表明，胞質(zhì) NADPH 水平的升高可能是由于 EC 衰老過程中 G6PD 蛋白水平和活性的升高所致。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，G6PD 的上調(diào)而非下調(diào)可緩解內(nèi)皮細(xì)胞衰老，胞質(zhì)而非線粒體中的 NADPH 可緩解內(nèi)皮細(xì)胞衰老。機(jī)制上，NADPH 通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)和 HDAC3 活性來保護(hù) HAEC 細(xì)胞免于衰老。

為了快速篩選能提高細(xì)胞內(nèi) NADPH 水平的化合物，研究人員開發(fā)了一種基于 iNap1 熒光的高通量篩選系統(tǒng)，并篩選了 1419 種 FDA 批準(zhǔn)的藥物。發(fā)現(xiàn) 7 種化合物（煙酰胺、阿昔洛韋、雙香豆素、鹽酸硫胺素、氯沙坦鉀、奧拉帕尼和葉酸）能顯著提高 HAEC 中的 NADPH 水平。其中一種化合物葉酸 (FA) 具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，因?yàn)樗梢钥诜o藥。

葉酸，也叫維生素B9，是一種水溶性維生素，人體不能合成，只能從食物中攝取，它能參與DNA的合成和代謝，對(duì)細(xì)胞的分裂生長(zhǎng)及核酸、氨基酸、蛋白質(zhì)的合成起著重要的作用。

經(jīng)過驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，葉酸可通過 MTHFD1 途徑提高 NADPH 水平，延緩血管緊張素II誘導(dǎo)的血管老化。令人驚喜的是，葉酸也能改善自然衰老小鼠的血管老化。

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn) G6PD 過表達(dá)或補(bǔ)充葉酸可通過增強(qiáng) NADPH 代謝來延緩血管衰老?；谶@些發(fā)現(xiàn)，靶向內(nèi)皮細(xì)胞 NADPH 代謝或可成為治療血管衰老的一種獨(dú)特策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64652-z