僅需100納摩爾（nM）的極低濃度，一種全新“RNA導彈”就能精準引爆癌細胞無限增殖的永生機制，使其“不死標志物”銳減50%！

這項突破為癌癥治療開辟了一條全新的賽道——不再局限于傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)靶點，而是轉(zhuǎn)向更上游的RNA調(diào)控。這為那些最難治的癌癥提供了一種全新的精確打擊思路。這項由耶路撒冷希伯來大學醫(yī)學院Raphael I. Benhamou 博士團隊領(lǐng)導的重磅研究，2025年10月6日發(fā)表在國際期刊《Advanced Science》上。

我們都知道，癌細胞之所以難纏，核心在于它獲得了“永生”機制。

正常細胞每分裂一次，末端的端粒就會磨損一點，像一根蠟燭，總有燃盡的時刻。這就是細胞的“生命時鐘”，也是我們?yōu)槭裁磿ダ稀?/p>

但癌細胞卻找到了“作弊”的方法。

過去我們認為，它們作弊的手段是激活端粒酶，不斷給即將燃盡的蠟燭續(xù)上燈油，讓端粒永不縮短。

然而，科學家們發(fā)現(xiàn)，在許多最惡性、最難治的癌癥中（如骨肉瘤或某些腦瘤），它們根本不屑于使用端粒酶。它們啟動了一套更古老、更詭異的B計劃——被稱為端粒替代性延長（ALT）機制。

它們到底在搞什么鬼？

在這些ALT癌細胞中，科學家發(fā)現(xiàn)了一個幽靈——一種名為TERRA的RNA分子，其水平高到離譜。

它就像一個幽靈指揮官，在端粒附近盤踞，指揮癌細胞進行復雜的端粒重組，本質(zhì)上就是強行“偷”其他染色體的末端來給自己續(xù)命。

過去我們總想“擒王”，以為“王”是蛋白質(zhì)。現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)，真正的幕后黑手，竟然是一段RNA！

但問題也來了：你怎么用藥去“殺”一段RNA？

RNA不像蛋白質(zhì)那樣有清晰的“口袋”讓藥物嵌入。它像一團亂麻，折疊成詭異的三維結(jié)構(gòu)。尤其是TERRA，它會折疊成一種叫G-四鏈體（G4）的奇特形態(tài)。想用藥精準打擊它，同時不傷及細胞內(nèi)其他成千上萬的RNA，簡直是天方夜譚。

但現(xiàn)在，以色列的科學家們帶著他們的“殺手锏”登場了。

他們沒有硬剛，而是用了一種極其巧妙的借刀殺人計。

他們發(fā)明了一種全新的技術(shù)，名為RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合體）。這個詞你聽不懂沒關(guān)系，你只要知道，這不是“造”藥，這是“造”了一個殺手“中介”

他們設(shè)計的這個小分子（代號RIBO-ISCH-1），像一個長了兩個鉗子的微型機器人：

1. 識別鉗：它的第一個鉗子，被設(shè)計為只認識TERRA的那個G4結(jié)構(gòu)。它在細胞里巡航，一旦“摸”到這個G4結(jié)構(gòu)，就死死抓住不放。
2. 呼叫鉗：它的第二個鉗子，則會高喊“嘿，兄弟，來活兒了！”。它呼叫的是誰？是細胞內(nèi)本來就有的“RNA巡警”——RNase L酶。

接下來，就是見證奇跡的時刻。

當RIBO-ISCH-1一端抓著TERRA，另一端抓著RNase L時，這個“巡警”就被激活了。它會立刻拔刀，將TERRA“咔嚓”一刀兩斷。

隨后，RIBO-ISCH-1松開“尸體”，毫發(fā)無損地去抓下一個TERRA，并呼叫下一個“巡警”...

這就像一個永不疲倦的“刺客”，以100 nM的極低濃度，在48小時內(nèi)就引發(fā)了TERRA的雪崩式降解。

但故事的高潮在這里才真正到來。

細胞里還有很多其他的RNA（比如著名的致癌基因KRAS, BCL2）也有G4結(jié)構(gòu)啊！萬一錯殺了怎么辦？

實驗結(jié)果震驚了所有人：RIBO-ISCH-1表現(xiàn)出了驚人的“潔癖”。它在細胞內(nèi)只降解TERRA，對其他所有G4 RNA秋毫無犯！甚至，連基因組DNA上的G4結(jié)構(gòu)，它也完全不碰，根本不引發(fā)DNA損傷！

一旦TERRA這個“幽靈指揮官”被清除，ALT癌細胞的“永生”機制瞬間啞火。

研究數(shù)據(jù)顯示，在U2OS（一種ALT骨肉瘤）細胞中，ALT癌癥的標志物（APB小體）數(shù)量暴跌了50%

更直觀的是，這些“永生”的癌細胞，在長達21天的集落形成實驗中，其增殖能力被顯著抑制了。它們失去了“不死”的資本。

這項研究的意義，絕不僅僅是多了一種抗癌藥。

它證明了，我們可以用小分子藥物，去精準地獵殺那些曾經(jīng)被認為是不可成藥的RNA靶點。

它的出現(xiàn)，等于在癌癥的RNA防火墻上撕開了一個缺口。

我們不再只盯著蛋白質(zhì)，Benhamou博士說，我們現(xiàn)在學會了如何去靶向控制它們的RNA。這可能為那些我們曾經(jīng)認為無法觸及的疾病，打開了新的大門。

參考文獻：

Khaskia, E., Dahatonde, D. and Benhamou, R.I. (2025). RNA G-Quadruplex RIBOTAC-Mediated Targeted Degradation of lncRNA TERRA. Advanced Science, 202512715. DOI: 10.1002/advs.202512715