近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院急診科陳玉國(guó)教授、徐峰教授團(tuán)隊(duì)在Cell子刊Cell Reports Medicine發(fā)表題為“Targeting USP21 to Inhibit Abdominal Aortic Aneurysm Progression by Suppressing the Phenotypic Transition of Vascular Smooth Muscle Cells”的研究成果。

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是一種以腹部主動(dòng)脈局部擴(kuò)張為特征的嚴(yán)重血管疾病，每年在全球范圍導(dǎo)致近20萬(wàn)人死亡。AAA在破裂前通常無(wú)癥狀，一旦發(fā)生夾層或破裂，常以胸痛癥狀到急診科就診，即使積極救治，也往往會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的甚至致命的后果，病死率極高，遠(yuǎn)超心肌梗死。目前，AAA的臨床治療主要依賴(lài)手術(shù)干預(yù)，而藥物治療效果有限，主要集中于降壓、減緩心率和保護(hù)臟器等對(duì)癥治療措施，尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)AAA的有效藥物。深入研究AAA的發(fā)病機(jī)制，發(fā)掘能夠限制AAA生長(zhǎng)并預(yù)防夾層或破裂的治療藥物一直是國(guó)際關(guān)注的焦點(diǎn)難題。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)去泛素化酶家族成員泛素特異性蛋白酶21（USP21）在AAA發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是AAA治療的有效靶點(diǎn)之一，并探索了基于國(guó)人常見(jiàn)基因變異（通常稱(chēng)為“紅臉基因”的乙醛脫氫酶2 rs671）的USP21個(gè)體化藥物干預(yù)方案，進(jìn)一步豐富完善了團(tuán)隊(duì)多年致力的急性胸痛精準(zhǔn)救治技術(shù)體系。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)USP21在AAA患者臨床病理組織以及小鼠AAA疾病模型中顯著高表達(dá)。在功能方面，通過(guò)構(gòu)建USP21基因敲除小鼠，建立經(jīng)典的血管緊張素II（Ang II）誘導(dǎo)的AAA模型和豬胰彈性蛋白酶（PPE）誘導(dǎo)的AAA模型，證實(shí)了USP21對(duì)AAA發(fā)生發(fā)展具有顯著促進(jìn)作用。接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)揭示了USP21通過(guò)調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）表型轉(zhuǎn)換，進(jìn)而加劇AAA形成及彈性纖維斷裂等病理變化的機(jī)制。此外，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定出乙醛脫氫酶2（ALDH2）是USP21發(fā)揮重要功能的關(guān)鍵下游靶蛋白，并深入解析了USP21與ALDH2的分子互作和調(diào)控機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)，USP21通過(guò)其泛素特異性蛋白酶結(jié)構(gòu)域與ALDH2蛋白結(jié)合，依賴(lài)其蛋白酶活性中心，尤其第221位半胱氨酸發(fā)揮作用，去除ALDH2的K48泛素鏈修飾，進(jìn)而增強(qiáng)ALDH2蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。通過(guò)構(gòu)建ALDH2基因敲除小鼠以及ALDH2 E506K點(diǎn)突變小鼠（模擬人類(lèi)Glu504Lys突變的ALDH2基因敲入模型），團(tuán)隊(duì)證實(shí)USP21對(duì)AAA的促進(jìn)作用在ALDH2功能缺失或突變小鼠中顯著降低。

基于對(duì)上述功能的發(fā)現(xiàn)和機(jī)制的解析，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估靶向USP21對(duì)AAA的潛在治療效果。已有報(bào)道提示FDA批準(zhǔn)上市的臨床用藥雙硫侖（Disulfiram）可以抑制USP21的活性?；诖耍瑘F(tuán)隊(duì)證實(shí)了雙硫侖的使用能夠有效地緩解Ang II誘導(dǎo)的小鼠AAA的形成和發(fā)展。然而，這種治療效果在ALDH2 E506K小鼠中并不顯著。這些發(fā)現(xiàn)為AAA發(fā)病機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，強(qiáng)調(diào)了雙硫侖可以作為AAA治療的有前景的策略，且提示我們?cè)谥贫p硫侖的安全和精準(zhǔn)治療方案時(shí)，必須考慮不同遺傳背景人群的最小有效劑量的可變性。

陳玉國(guó)/徐峰教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦于我國(guó)急危重心血管疾病的精準(zhǔn)防治，確立了ALDH2 rs671（國(guó)人攜帶者高達(dá)30%-50%）可作為國(guó)人該類(lèi)疾病精準(zhǔn)防治重要切入點(diǎn)的地位，受邀在專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域頂刊Nature Reviews Cardiology上撰寫(xiě)了該方面專(zhuān)題綜述。團(tuán)隊(duì)以往臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ALDH2 rs671基因變異是急性心肌梗死、冠心病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立遺傳危險(xiǎn)因素，但也是AAA和主動(dòng)脈夾層的遺傳保護(hù)因素，并深入揭示了其關(guān)鍵機(jī)理，成果刊發(fā)于專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域頂級(jí)期刊之一《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）等。哈佛大學(xué)Aikawa教授發(fā)表專(zhuān)文述評(píng)，稱(chēng)該團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了ALDH2基因變異對(duì)于心血管疾病的“雙刃劍作用”，也為東亞人廣泛攜帶這一基因變異數(shù)千年之久提供了可能解釋。上述系列研究揭示了ALDH2是急危重心血管病重要防治靶點(diǎn)，且針對(duì)高達(dá)數(shù)億的ALDH2基因變異攜帶者應(yīng)當(dāng)開(kāi)發(fā)個(gè)體化治療策略。本研究正是團(tuán)隊(duì)前期工作的繼續(xù)和深入，針對(duì)野生型ALDH2和變異型ALDH2在蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控方面的差異特征，進(jìn)一步解析了ALDH2蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控及其關(guān)鍵分子—USP21，篩選發(fā)現(xiàn)了調(diào)控該穩(wěn)態(tài)的潛在臨床藥物—雙硫侖，從而推進(jìn)將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)用的臨床防治策略，為基于國(guó)人遺傳特征的急危重心血管病精準(zhǔn)防治技術(shù)體系貢獻(xiàn)了力量。

陳玉國(guó)/徐峰教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)臨床、基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化全鏈條研究來(lái)持續(xù)推進(jìn)急診醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究。成果已刊發(fā)在Lancet Public Health、Lancet Regional Health、JAMA Cardiology、Nature Reviews Cardiology、Circulation、European Heart Journal、Nature Communications、Resuscitation、Critical Care Medicine、Advanced Materials、Advanced Science、中華醫(yī)學(xué)雜志、中華急診醫(yī)學(xué)雜志等國(guó)內(nèi)外權(quán)威期刊，并獲得國(guó)家自然基金杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、省重大科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的支持。