研究背景與目的

膠質(zhì)瘤是0-40歲兒童、青少年及年輕成人（AYA）群體中常見的腦腫瘤，也是該人群癌癥相關(guān)死亡的主要原因。兒童膠質(zhì)瘤可分為低級別與高級別兩類。低級別膠質(zhì)瘤主要由RAS-MAPK通路致病性變異驅(qū)動（如KIAA1549-BRAF融合、BRAF V600E突變、NF1種系變異），靶向治療效果較好，極少進(jìn)展為高級別膠質(zhì)瘤，長期生存率較高。而高級別膠質(zhì)瘤常存在組蛋白H3.3變異、受體酪氨酸激酶激活及TP53變異，采取傳統(tǒng)放化療方案治療效果較差。成人膠質(zhì)瘤以IDH1/IDH2變異狀態(tài)為核心分型依據(jù)，IDH突變型膠質(zhì)瘤進(jìn)一步分為伴ATRX、TP53變異的星形細(xì)胞瘤，以及伴1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，預(yù)后相對較好；IDH野生型高級別膠質(zhì)瘤（分子膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）多存在TERT啟動子變異、7號染色體獲得/10號染色體缺失或EGFR擴(kuò)增，預(yù)后不良。

錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，MMRD）是已明確的泛癌驅(qū)動機(jī)制，其核心機(jī)制為錯配修復(fù)基因（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）發(fā)生變異，導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)缺失或功能異常，進(jìn)而引發(fā)DNA復(fù)制過程中錯誤累積，形成獨特的高突變基因組特征，部分病例還可能伴隨DNA聚合酶基因（POLE、POLD1）繼發(fā)性變異，進(jìn)一步加劇高突變狀態(tài)。MMRD膠質(zhì)瘤對替莫唑胺耐藥，因該藥物需依賴完整的錯配修復(fù)系統(tǒng)激活凋亡通路，而MMRD腫瘤的錯配修復(fù)功能缺失；相反，此類腫瘤對免疫檢查點抑制劑敏感，其高突變特征可產(chǎn)生大量腫瘤新抗原，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，進(jìn)而提升免疫治療療效。MMRD膠質(zhì)瘤可分為原發(fā)性（腫瘤初始診斷時即存在，由體細(xì)胞變異或錯配修復(fù)基因致病性種系變異引發(fā)）與繼發(fā)性（多由替莫唑胺治療誘導(dǎo)耐藥導(dǎo)致）兩類，前者的發(fā)生率、分子特征及臨床影響尚未明確，缺乏大樣本研究。本研究通過多隊列分析，旨在明確0-40歲人群膠質(zhì)瘤中原發(fā)性MMRD的發(fā)生率、分子亞型分布特征、種系變異占比，及其對患者生存和免疫治療響應(yīng)的影響。

研究方法

研究隊列：納入基于人群的多倫多隊列（TOR-Ped：0-18歲，2000-2021年；TOR-AYA：18-40歲，2000-2019年），并以St Jude兒童研究醫(yī)院隊列（SJ：0-18歲，2015-2021年）、兒童腦腫瘤網(wǎng)絡(luò)隊列（CBTN：0-18歲，1981-2021年）作為兒科驗證隊列，國際復(fù)制修復(fù)缺陷聯(lián)盟（IRRDC）隊列用于評估免疫治療療效。

檢測工具：采用低通量基因組不穩(wěn)定性特征分析（LOGIC）計算MMRD評分（>0定義為MMRD），結(jié)合全外顯子測序（WES）的微衛(wèi)星插入/缺失（MS-indel）負(fù)荷分析、免疫組化及基因組學(xué)檢測，驗證原發(fā)性MMRD狀態(tài)。

統(tǒng)計學(xué)分析：通過χ2檢驗比較原發(fā)性MMRD在不同腫瘤分級、分子亞型中的患病率差異；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，多變量Cox比例風(fēng)險模型評估影響總生存期（OS）的因素，以p<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

研究結(jié)果

1、原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤的總體特征

本研究共納入1389例膠質(zhì)瘤，排除7例非多倫多原始隊列病例后，1382例納入分析。其中兒科隊列（<18歲）共977例，AYA（青少年及年輕成年人）隊列（18-40歲）共405例。共有34例存在MMRD（2.5%），其中高級別膠質(zhì)瘤中原發(fā)性MMRD比例范圍為3.7%-12.4%（30/483，總體6.2%，95%CI4.2-8.7），低級別膠質(zhì)瘤中該比例不足1%（4/899，0.4%，95%CI0.1-1.1），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2檢驗p<0.0001）【圖1】。

圖1：兒童、青少年和年輕成人膠質(zhì)瘤中原發(fā)性錯配修復(fù)缺陷的發(fā)生率。（A）高級別膠質(zhì)瘤；（B）低級別膠質(zhì)瘤。紅色圓點代表原發(fā)性錯配修復(fù)缺陷（primary MMRD），藍(lán)色圓點代表錯配修復(fù)功能正常（MMRP）。

在多倫多隊列中，兒童高級別膠質(zhì)瘤MMRD比例為12.4%（14/113，95%CI6.9-19.9）顯著高于AYA高級別膠質(zhì)瘤的3.7%（7/188，95%CI1.5-7.5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2檢驗p=0.0087）；兒童低級別膠質(zhì)瘤（n=682）中僅1例為原發(fā)性MMRD，且快速進(jìn)展為高級別膠質(zhì)瘤。

2、原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤的分子亞型分布特征

在低級別膠質(zhì)瘤中，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（33例）、融合驅(qū)動型低級別膠質(zhì)瘤（n=262）均無原發(fā)性MMRD；BRAFV600E突變型低級別膠質(zhì)瘤（n=92）中僅1例存在MMRD。AYA的IDH突變型星形細(xì)胞瘤（n=121）中有2例存在MMRD（1.7%）【圖2】。

圖2：各分子亞型膠質(zhì)瘤中原發(fā)性錯配修復(fù)缺陷MMRD的發(fā)生率：（A）兒童（年齡<18歲）膠質(zhì)瘤中MMRD的分布；（B）青少年及年輕成人（年齡18-40歲）膠質(zhì)瘤中MMRD的分布。

在高級別膠質(zhì)瘤中，兒童的H3突變型高級別膠質(zhì)瘤（n=135）中僅1例存在MMRD（0.7%），該病例合并MSH2與TP53致病性種系變異；IDH突變型高級別膠質(zhì)瘤（n=8）中5例存在MMRD（62.5%），且均攜帶體細(xì)胞致病性TP53變異；IDH野生型/H3野生型且攜帶TP53變異的膠質(zhì)瘤（n=61）中21例存在MMRD（34.4%）。AYA的H3突變型膠質(zhì)瘤（n=15）、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（n=31）均無原發(fā)性MMRD；TERT啟動子變異/7號染色體獲得/10號染色體缺失的分子膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（n=39）中1例存在MMRD（2.6%）；其他膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（n=32）中6例存在MMRD（18.8%），其中攜帶TP53變異的15例中有5例存在MMRD（33.3%）。

在所有膠質(zhì)瘤中，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（n=67）、BRAFV600E突變型膠質(zhì)瘤（n=110）、組蛋白突變驅(qū)動型膠質(zhì)瘤（n=150）不存在或罕見MMRD。

3、原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤的基因組特征與種系變異

本研究共納入41例原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤，其中40例可進(jìn)行詳細(xì)的基因組分析，結(jié)果顯示MMRD評分較高，但具有顯著異質(zhì)性。MMRD評分與錯配修復(fù)基因變異存在關(guān)聯(lián)，攜帶MSH2/MLH1變異的MMRD評分顯著高于MSH6/PMS2變異者。繼發(fā)性驅(qū)動變異主要包括TP53（85.0%，34/40）、RAS-MAPK通路基因（65.0%，26/40，包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR和NF1）、DNA聚合酶基因（38.2%，13/34，含POLE/POLD1）和IDH1（7/40，17.5%）。相比之下，兒童、青少年和年輕成人膠質(zhì)瘤中常見的致病性變異（如H3變異和BRAF V600E突變）少見。IDH1變異（17.5%，7/40）與POLE/POLD1變異相互排斥【圖3】。

圖3：錯配修復(fù)缺陷型（MMRD）膠質(zhì)瘤的分子特征譜：錯配修復(fù)功能缺失（Mismatch repair loss）指通過免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失，或檢測到錯配修復(fù)基因存在致病性變異。其他RAS-MAPK通路基因包括除BRAF外的其他致病性變異（涉及基因包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR及NF1）。

35例有明確種系數(shù)據(jù)的原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤中，94.3%（33/35）由致病性種系變異引起，其中60.6%（20/33）為林奇綜合征【圖4A-B】，39.4%（13/33）為遺傳性錯配修復(fù)缺陷綜合征（CMMRD）；結(jié)合IRRDC隊列（n=231），林奇綜合征相關(guān)膠質(zhì)瘤多攜帶MSH2/MLH1種系變異（80.3%，53/66），CMMRD相關(guān)膠質(zhì)瘤多攜帶PMS2種系變異（67.9%，112/165）【圖4C】，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2檢驗p<0.0001）；林奇綜合征患者膠質(zhì)瘤診斷年齡中位數(shù)（16.0歲，IQR12.4-28.3）顯著高于CMMRD患者（10.0歲，IQR7.0-13.5），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Wilcoxon秩和檢驗p<0.0001）。

圖4：種系驅(qū)動型原發(fā)性錯配修復(fù)缺陷（MMRD）膠質(zhì)瘤的特征：（A）本研究所有隊列中膠質(zhì)瘤的原發(fā)性MMRD：種系來源vs體細(xì)胞來源；（B）種系MMRD中林奇綜合征與CMMRD的比例；（C）每種癌癥易感綜合征中四個錯配修復(fù)基因突變的占比。兩種綜合征間的突變占比存在顯著差異（p<0.0001）。納入樣本包括多倫多隊列和IRRDC隊列的膠質(zhì)瘤；（D）種系MMRD癌癥易感綜合征患者的膠質(zhì)瘤診斷年齡分布。兩種綜合征間的年齡分布存在顯著差異（p<0.0001）。納入樣本包括多倫多隊列和IRRDC隊列的膠質(zhì)瘤。豎線代表診斷年齡的中位數(shù)。

4、原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤的生存及對免疫治療的響應(yīng)

多倫多隊列252例高級別膠質(zhì)瘤中，IDH狀態(tài)（p=0.0002）、腫瘤部位為非大腦半球（p=0.0001）為OS不良的獨立危險因素。IDH野生型高級別膠質(zhì)瘤中，原發(fā)性MMRD與MMRP（錯配修復(fù)功能正常）患者的OS無顯著差異（38.1%vs14.0%，log-rankp=0.19）【圖5A】；IDH突變型高級別膠質(zhì)瘤中，接受放化療后，原發(fā)性MMRD患者OS顯著低于MMRP患者（17.9%vs53.9%，log-rankp<0.0001）【圖5B】。多因素Cox回歸分析顯示，原發(fā)性MMRD是IDH突變患者OS不良的獨立預(yù)測因子（HR=12.6，95%CI2.8-57.5，p=0.0011）。

IRRDC隊列的172例原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤中，兒童患者接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療后的5年OS（45.7%，95%CI35.1-59.5）顯著高于未接受者（11.5%，95%CI5.0-26.1），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankp<0.0001）；AYA患者接受ICI治療后的5年OS（47.5%，95%CI23.9-94.4）高于未接受者（0%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankp=0.063）【圖5C】。CMMRD患者接受ICI治療后的5年OS（44.7%，95%CI32.7-61.1）顯著高于未接受者（10.9%，95%CI4.6-25.9），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankp<0.0001）；林奇綜合征患者接受ICI治療后的5年OS（42.8%，95%CI26.5-69.1）高于未接受者（0%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（log-rankp=0.28）【圖5D】；多因素分析顯示，ICI治療是改善OS的唯一顯著預(yù)測因子（HR=0.4，95%CI0.3-0.7，p=0.0017）。

圖5：兒童、青少年和年輕成人高級別膠質(zhì)瘤患者總生存期的Kaplan-Meier曲線：（A）原發(fā)性錯配修復(fù)缺陷（MMRD）與錯配修復(fù)功能正常（MMRP）的IDH野生型高級別膠質(zhì)瘤患者的總生存期；（B）MMRD與MMRP的IDH突變型高級別膠質(zhì)瘤患者的總生存期；（C）按患者年齡分層（兒童或青少年及年輕成人），比較免疫檢查點抑制劑（ICI）與放化療在原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤患者中的療效；（D）按癌癥易感綜合征分層（林奇綜合征或CMMRD），比較免疫檢查點抑制劑與放化療在原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤患者中的療效。

本研究首次在基于人群的0-40歲膠質(zhì)瘤隊列中證實，原發(fā)性MMRD的發(fā)生率（高級別膠質(zhì)瘤中3.7%-12.4%）顯著高于既往報道，且?guī)缀鮾H見于高級別膠質(zhì)瘤。兒童MMRD的發(fā)生率高于青少年和年輕成人，提示臨床需加強(qiáng)該人群尤其是兒童高級別膠質(zhì)瘤的原發(fā)性MMRD篩查。

本研究表明，幾乎所有由基因融合和特定拷貝數(shù)異常驅(qū)動的膠質(zhì)瘤均不存在MMRD。這包括大多數(shù)由BRAF、FGFR、NTRK、ALK等融合驅(qū)動的兒童低級別膠質(zhì)瘤，以及以7號染色體獲得、10號染色體缺失、EGFR擴(kuò)增為特征的成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在IDH突變型膠質(zhì)瘤中，攜帶1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤也不存在MMRD。原發(fā)性MMRD主要存在于IDH突變型伴TP53變異、IDH野生型/H3野生型伴TP53變異的高級別膠質(zhì)瘤，這一分布特征為精準(zhǔn)篩查提供指導(dǎo)。

本研究中，94.3%的原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤由錯配修復(fù)基因致病性種系變異引起。且林奇綜合征占比（60.6%）高于CMMRD（39.4%），這與以往研究認(rèn)為原發(fā)性MMRD主要與CMMRD相關(guān)是不同的。因此，建議對所有MMRD膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行種系變異檢測，并對相關(guān)家庭成員進(jìn)行檢測。以早期識別林奇綜合征/CMMRD高危人群。林奇綜合征與CMMRD相關(guān)膠質(zhì)瘤在突變基因（MSH2/MLH1vsPMS2）、發(fā)病年齡（16.0歲vs10.0歲）上存在顯著差異，但I(xiàn)CI對兩者的療效無顯著差異。

原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤的診斷具有挑戰(zhàn)性。這些膠質(zhì)瘤具有高度的基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，而基于面板的檢測方法無法準(zhǔn)確捕捉這一特征。因此，使用功能基因組學(xué)工具可以可靠地檢測MMRD。本研究結(jié)果表明，特定參數(shù)可識別存在原發(fā)性MMRD風(fēng)險的腫瘤，這些參數(shù)包括組織學(xué)特征、特定驅(qū)動分子、甲基化陣列和功能測定。結(jié)合臨床特征（如胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤家族史以及特定體征），可作為兒童、青少年和年輕成人原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤檢測的因子。

原發(fā)性MMRD的診斷之所以重要，是因為這類腫瘤的診療方式與其他膠質(zhì)瘤不同。原發(fā)性MMRD低級別膠質(zhì)瘤罕見，但會快速進(jìn)展為高級別膠質(zhì)瘤。因此，更積極的治療（如盡早切除腫瘤）可能改善患者預(yù)后。原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤對替莫唑胺耐藥（因錯配修復(fù)功能缺失，無法激活藥物誘導(dǎo)的凋亡通路），且IDH突變型原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤患者接受傳統(tǒng)放化療后的OS更差，需要采取其他藥物治療。一種潛在可行的治療原則是最大限度切除腫瘤，隨后采取ICI治療。ICI治療可顯著改善原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤患者的OS，且不受年齡、綜合征類型（林奇綜合征/CMMRD）的影響。

本研究隊列數(shù)據(jù)為回顧性收集，不同中心的腫瘤類型、治療方案存在差異，可能影響原發(fā)性MMRD患病率及生存分析結(jié)果；部分腫瘤缺乏足夠組織樣本進(jìn)行全面分子檢測，可能導(dǎo)致高度彌散性腫瘤的代表性不足。另外IRRDC隊列的ICI治療分配非隨機(jī)化，且AYA、林奇綜合征患者的樣本量較小，可能導(dǎo)致該亞組的生存獲益分析結(jié)果存在偏倚，需前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。

結(jié) 論

本研究為兒童、青少年和年輕成人原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤的特征和診療提供了重要見解。應(yīng)制定指南以提高對這類特殊類型腫瘤的認(rèn)識和檢出率，進(jìn)而為患者提供適當(dāng)?shù)闹委?。免疫檢查點抑制劑可改善此類腫瘤的預(yù)后。原發(fā)性MMRD膠質(zhì)瘤中致病性種系變異比例很高，因此遺傳咨詢和檢測具有重要意義，這將有助于及早診斷和治療，改善患者生存，并幫助患者家屬進(jìn)行腫瘤預(yù)防管理。

參考資料：The landscape of primary mismatch repair deficient gliomas in children, adolescents, and young adults:a multi-cohort study. Lancet Oncol 2025; 26:123-35, doi: 10.1016/ S1470-2045(24)00640-5

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