前言

今年的DABT考試中有好幾道題目涉及到藥物雜質(zhì)，比如說藥物NDA時雜質(zhì)需要做多久的毒理學(xué)試驗？ICH Q3D中2類雜質(zhì)的評估方法？雜質(zhì)的限量是多少？

我翻看之前的文章沒有涉及過藥物雜質(zhì)的安全性評價，正好這次補上。

指導(dǎo)原則

目前關(guān)于藥物雜質(zhì)評估的指導(dǎo)原則包括：

ICH：

• Q3A新原料藥中的雜質(zhì)、

• Q3B新藥制劑中的雜質(zhì)、

• Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則、

• Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則、

• M7遺傳毒性雜質(zhì)

• M3非臨床研究

FDA：

• NDAs: Impurities in Drug Substances；

• Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs: Guidance for Industry；

• Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities；

• ANDAs: Impurities in Drug Products: Guidance for Industry；

• ANDAs: Impurities in Drug Substances: Guidance for Industry

CDE：

• 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

• 《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

總論

藥物中雜質(zhì)（Impurity）定義是新藥制劑中除了原料藥或賦形劑以外的任何其他成分。

目前雜質(zhì)可分為下列類型：

*有機雜質(zhì)（與工藝和藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的）

*無機雜質(zhì)

*殘留溶劑（為在原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機揮發(fā)性化合物）

需要指出的是，這里的雜質(zhì)不包括：

1. 外源性污染物：不應(yīng)該存在于新原料藥中，可以用GMP來控制的；

2. 多晶型；

3. 對映異構(gòu)體雜質(zhì)。

雜質(zhì)的質(zhì)量控制中需要定義三個限值：報告限度、鑒定限度和界定限度。

報告限度（Reporting Threshold）：高于此限度的雜質(zhì)需在分析證書（CoA）或監(jiān)管提交中報告雜質(zhì)的水平。它確保了雜質(zhì)監(jiān)測的透明度。

鑒定限度（Identification Threshold）：高于此限度的雜質(zhì)必須進行化學(xué)表征以確定其結(jié)構(gòu)和來源的水平。這有助于了解雜質(zhì)的潛在來源（例如，降解、合成副產(chǎn)物）。

界定限度（Qualification）：高于此限度的雜質(zhì)必須通過毒理學(xué)研究或風(fēng)險評估確保其安全性。這確保了雜質(zhì)不會對患者構(gòu)成重大風(fēng)險。

各論

新原料藥雜質(zhì)限值如下：

新藥制劑中的雜質(zhì)限值如下：

雜質(zhì)鑒定和界定的決策樹：

界定要求：根據(jù)具體情況，單劑量藥物可進行單劑量試驗。一般最短14天，最長90天。

結(jié)語

這一篇先寫這些，關(guān)于溶劑、元素和遺傳毒物的雜質(zhì)在下一篇梳理。

參考文獻：

1. Determination of Impurities in Pharmaceuticals: Why and How? DOI: 10.5772/intechopen.83849

2. ICH指導(dǎo)原則

3. FDA指導(dǎo)原則
   

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