編者按：ERK/MAPK信號(hào)通路的持續(xù)激活是多種癌癥發(fā)生與耐藥的重要根源。作為該通路下游的核心激酶，ERK1/2被視作有望克服癌癥治療耐藥性的潛在靶點(diǎn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直在支持包括ERK1/2抑制劑在內(nèi)的新型腫瘤療法研發(fā)，用“一體化、端到端”的CRDMO服務(wù)持續(xù)助力全球合作伙伴的創(chuàng)新藥研發(fā)。本文將介紹ERK1/2抑制劑的作用機(jī)制與相關(guān)進(jìn)展。

全球范圍內(nèi)，癌癥仍是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，每年造成數(shù)百萬(wàn)人死亡。隨著分子靶向治療的興起，腫瘤治療進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。靶向藥物顯著改善了部分患者的預(yù)后，但其療效也常受耐藥性限制，疾病復(fù)發(fā)與進(jìn)展問題仍亟待解決。

ERK1/2作為ERK/MAPK信號(hào)通路的下游核心激酶，在細(xì)胞增殖、分化、生存及遷移等關(guān)鍵生命過程中發(fā)揮樞紐作用。

正常情況下，這條通路通過RAS-RAF-MEK-ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將外界生長(zhǎng)信號(hào)傳遞至細(xì)胞核，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控。但在多種惡性腫瘤中，因RAS或BRAF基因突變，該通路處于異常持續(xù)激活狀態(tài)，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的無限增殖與侵襲，成為癌癥發(fā)生與進(jìn)展的重要分子基礎(chǔ)。

基于這一機(jī)制，靶向ERK/MAPK通路已成為抗癌研究的重點(diǎn)方向。BRAF和MEK抑制劑在部分腫瘤中取得顯著療效，但在臨床上，也時(shí)常出現(xiàn)通過ERK1/2再激活的獲得性耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致療效下降甚至治療失敗。因此，直接抑制通路末端的ERK1/2被認(rèn)為是一種更有效的干預(yù)方式。

圖片來源：123RF

近年來，已有多種ERK1/2抑制劑候選藥物進(jìn)入臨床階段，不過療效有限或毒性較高等問題導(dǎo)致部分試驗(yàn)因此被迫提前終止。當(dāng)前，開發(fā)兼具優(yōu)良類藥特性與安全性的全新ERK1/2抑制劑，已成為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的迫切需求。

近期，一項(xiàng)研究報(bào)道了一類高選擇性的ERK1/2抑制劑，其先導(dǎo)化合物在納摩爾級(jí)濃度下可顯著抑制ERK1/2活性，并有效阻斷攜帶BRAF或RAS突變的多種癌細(xì)胞增殖。經(jīng)系統(tǒng)篩選，其中一個(gè)化合物在ADMET性質(zhì)與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面表現(xiàn)出理想的類藥特征，被確定為進(jìn)一步開發(fā)的候選分子。

體外研究顯示，候選化合物可在低濃度下顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、克隆形成及遷移侵襲能力，并誘導(dǎo)G1期阻滯和細(xì)胞凋亡。此外，研究還驗(yàn)證了作用機(jī)制的精準(zhǔn)性以及靶點(diǎn)選擇性。在一種突變黑色素瘤小鼠模型中，候選化合物口服給藥后腫瘤抑制率超過80%，療效優(yōu)于活性對(duì)照藥物，并且安全性與耐受性良好。

總體來看，該化合物兼具ERK通路抑制活性、抗腫瘤效應(yīng)與選擇性，為ERK靶向藥物的優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化提供了新的可能性。根據(jù)研究公開信息，藥明康德為該研究提供了賦能。

未來，隨著更多高選擇性分子的問世，ERK通路靶向治療有望為多種耐藥性腫瘤帶來新的治療契機(jī)。

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