為什么革命性的癌癥免疫療法，在一些患者身上能創(chuàng)造奇跡，而在另一些人身上卻收效甚微？這一直是困擾著科學家和醫(yī)生的核心謎題。答案，或許就隱藏在我們免疫系統(tǒng)的精密運作機制中。在我們的免疫大軍里，有一類特殊的細胞，叫做“I型常規(guī)樹突狀細胞”（cDC1s），它們是發(fā)現(xiàn)并標記癌細胞的“前線哨兵”或“指揮官”。它們的工作是吞噬腫瘤碎片，然后將這些碎片（即抗原）呈遞給T細胞——免疫系統(tǒng)中的“攻擊部隊”，從而啟動精準的抗癌打擊。

然而，這些哨兵并非總是處于最佳戰(zhàn)斗狀態(tài)。2025年11月14日，西湖大學董晨團隊在Science上發(fā)表了最新研究，題為：

Ms4a7 expression in cDC1s determines

cross-presentation

and antitumor

immunity

cDC1s 細胞天生具備對抗腫瘤的核心能力——即“交叉呈遞”（cross-presentation），但這種能力并非與生俱來或持續(xù)開啟的。它們像裝備精良但需要指令才能行動的特種部隊。cDC1s 的這種關(guān)鍵功能需要被外部信號“激活”。而這些信號，恰恰來自于腫瘤微環(huán)境本身。例如，當 cDC1s 細胞吞噬了腫瘤物質(zhì)后，這些來自“敵人”的信號才會喚醒它們，讓它們進入高效的工作狀態(tài)。這解釋了為什么僅僅在腫瘤組織中存在 cDC1s 細胞，并不足以保證強大的免疫反應(yīng)。

本研究識別出了一個關(guān)鍵的“點火鑰匙”——一個名為 Ms4a7 的分子。研究發(fā)現(xiàn)，當 cDC1s 細胞接觸到腫瘤細胞或外來刺激物時，一個名為“NF-κB”的內(nèi)部總開關(guān)會被激活，進而指令細胞開始大量生產(chǎn) Ms4a7 分子。Ms4a7 的作用非常精確：它對于 cDC1s 細胞成功地向 CD8+ T 細胞（免疫系統(tǒng)的“攻擊部隊”）呈遞腫瘤抗原至關(guān)重要。更有趣的是，它的缺失只影響最終的“呈遞”環(huán)節(jié)，而對 cDC1s 細胞吞噬或降解腫瘤抗原等前期步驟沒有影響。這就像是汽車的引擎、輪胎都完好，但唯獨缺少了點火鑰匙。

研究人員通過顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，Ms4a7 分子主要定位于細胞內(nèi)處理抗原的囊泡中，這從機制上解釋了它為什么能如此精準地控制著抗癌免疫的啟動環(huán)節(jié)。同時，它還像一個“總協(xié)調(diào)員”，幫助 cDC1s 細胞產(chǎn)生正確的化學信號（如白細胞介素-12等細胞因子）來召集更多免疫盟友，并確保它們能順利遷移到淋巴結(jié)去拉響警報。

為了驗證 Ms4a7 在真實抗癌過程中的重要性，科學家們構(gòu)建了缺乏該分子的小鼠模型。結(jié)果是驚人的。在缺失 Ms4a7 的小鼠體內(nèi)，腫瘤的生長速度顯著加快，其生存期也大幅縮短。其結(jié)果幾乎和那些天生就完全沒有 cDC1s 這種“哨兵”細胞的小鼠一樣糟糕。這個發(fā)現(xiàn)有力地證明，Ms4a7不僅僅是一個微小的細胞調(diào)節(jié)器，而是一個決定抗腫瘤免疫成敗的關(guān)鍵因素。它的存在與否，直接關(guān)系到免疫系統(tǒng)能否有效控制甚至清除腫瘤，是腫瘤控制與失控的分水嶺。

那么，這個發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)是否同樣適用？答案是肯定的。研究團隊分析了人類膀胱癌和宮頸癌等腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn) Ms4a7 在人體內(nèi)同樣扮演著至關(guān)重要的角色。他們首先確認了一個核心結(jié)論：在人類腫瘤中，僅僅檢測到 cDC1s 細胞的存在，并不足以預(yù)測患者會有良好的預(yù)后。真正的關(guān)鍵在于，要同時擁有 cDC1s 細胞，并且這些細胞還必須高水平地表達 MS4A7（Ms4a7 在人類中的對應(yīng)名稱），這才是預(yù)測患者擁有更長生存率的強有力指標。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了更深層的機制。在顯微鏡下，他們觀察到，那些表達 MS4A7 的 cDC1s 細胞與“攻擊部隊”T細胞物理上“抱團”在一起的頻率要高得多。這不再是抽象的信號傳遞，而是免疫細胞間看得見的緊密協(xié)作。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)與“腫瘤突變負荷”（TMB）這一重要臨床指標聯(lián)系了起來。TMB 高的腫瘤，意味著癌細胞攜帶了大量突變，能產(chǎn)生更多可被免疫系統(tǒng)識別的“異樣”抗原。然而，只有當 cDC1s 哨兵存在，并且通過高表達 MS4A7 被“激活”時，它們才能有效地將這些豐富的抗原呈遞出去，最終轉(zhuǎn)化為對患者生存有利的強大免疫攻擊。

總結(jié)來說，這項研究揭示了腫瘤微環(huán)境信號如何調(diào)控cDC1s細胞中Ms4a7的表達，從而決定它們啟動CD8+T細胞的能力。Ms4a7是一個由腫瘤信號誘導的“開關(guān)”，它賦予了免疫系統(tǒng)的核心哨兵cDC1s細胞高效激活抗癌反應(yīng)的能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對免疫療法作用機制的理解，也為預(yù)測患者預(yù)后提供了新的、更精準的生物標志物。

10.1126/science.ady5362

制版人： 十一

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