肥胖是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，其危害不僅源于體重本身，還與脂肪分布密切相關(guān)。GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽已被證實(shí)能在非糖尿病人群中顯著降低體重并減少主要不良心血管事件（MACE），但其是否主要通過(guò)減重而發(fā)揮心血管保護(hù)作用，尚未明確。

近期，《柳葉刀》發(fā)表的SELECT試驗(yàn)預(yù)設(shè)分析給出答案：司美格魯肽的心血管獲益，與患者基線(xiàn)脂肪含量及體重減輕并無(wú)明顯線(xiàn)性關(guān)聯(lián)，而腰圍變化雖有一定介導(dǎo)作用，也僅能解釋約三分之一的效果。這一發(fā)現(xiàn)提示，司美格魯肽的心血管保護(hù)機(jī)制遠(yuǎn)不止于“減肥”。

截圖來(lái)源：The Lancet

SELECT試驗(yàn)是迄今為止在非糖尿病、體重超標(biāo)（BMI≥27 kg/m2）且已確診心血管疾病人群中規(guī)模最大的GLP-1RA心血管結(jié)局研究，共納入全球41個(gè)國(guó)家、804個(gè)中心的17604名患者。研究將患者隨機(jī)分組接受每周一次皮下注射的司美格魯肽（2.4 mg，前16周劑量遞增）或安慰劑，平均隨訪(fǎng)時(shí)間近40個(gè)月。

此前結(jié)果已顯示，司美格魯肽相比安慰劑可降低20%的MACE風(fēng)險(xiǎn)（MACE定義為心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲械膹?fù)合事件）。本次預(yù)設(shè)分析進(jìn)一步探討了基線(xiàn)肥胖指標(biāo)（體重、腰圍）及其變化與心血管結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

除研究開(kāi)始前的測(cè)量，體重每4周測(cè)量一次，直至第20周，此后每13周測(cè)量一次，直至治療結(jié)束；腰圍則在第20周時(shí)測(cè)量，后續(xù)每年測(cè)量一次，直至治療結(jié)束。

結(jié)果顯示，在不同基線(xiàn)體重和腰圍水平的患者中，司美格魯肽的心血管保護(hù)作用高度一致，未見(jiàn)異質(zhì)性。例如，基線(xiàn)體重≤87.8kg、處于87.8 kg~101.6 kg之間和＞101.6 kg的人群，司美格魯肽治療可分別降低MACE風(fēng)險(xiǎn)29%、23%和7%；以男性106 cm、116cm，女性102 cm、112 cm分別作為腰圍切點(diǎn)，三組患者在司美格魯肽治療后MACE風(fēng)險(xiǎn)分別降低30%、10%和19%?；贐MI和腰圍-身高比的結(jié)果也是相似的。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)肥胖程度本身與MACE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)：在司美格魯肽組，基線(xiàn)體重每低5 kg，MACE風(fēng)險(xiǎn)降低4%；腰圍每小5 cm，MACE風(fēng)險(xiǎn)同樣降低4%。安慰劑組中也觀察到腰圍與MACE風(fēng)險(xiǎn)的類(lèi)似關(guān)聯(lián)，但體重與風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

而在“減肥幅度”和MACE獲益的關(guān)聯(lián)幅度方面，早期體重減輕無(wú)法預(yù)測(cè)后續(xù)獲益：在治療20周時(shí)，司美格魯肽組患者的體重減輕幅度與后續(xù)MACE風(fēng)險(xiǎn)之間未發(fā)現(xiàn)線(xiàn)性或非線(xiàn)性關(guān)聯(lián)。在第20周體重減輕的患者中，司美格魯肽組的MACE發(fā)生率低于安慰劑組，但司美格魯肽組患者無(wú)論體重減輕≥5%還是＜5%，其MACE發(fā)生率均相似。對(duì)第104周時(shí)體重減輕幅度與整個(gè)研究期間MACE風(fēng)險(xiǎn)的分析顯示，總體模式相似。

腰圍變化則具有一定預(yù)示作用：司美格魯肽組中，20周時(shí)腰圍減少越多，后續(xù)MACE風(fēng)險(xiǎn)越低，呈線(xiàn)性趨勢(shì)。第104周時(shí)關(guān)聯(lián)相似，腰圍減少幅度越大，試驗(yàn)期間MACE風(fēng)險(xiǎn)越低。安慰劑組中未見(jiàn)此關(guān)聯(lián)。

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)模型顯示，治療過(guò)程中體重變化幾乎不影響司美格魯肽對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)的降低效應(yīng)；而腰圍減小僅可解釋33%的MACE獲益。

圖片來(lái)源：123RF

這些發(fā)現(xiàn)提示，正如大量證據(jù)顯示內(nèi)臟脂肪比外周脂肪對(duì)代謝和炎癥不良影響更大，中心性肥胖的減少可能有助于司美格魯肽的心血管獲益。同時(shí)，大部分心血管保護(hù)作用是通過(guò)獨(dú)立于脂肪減少的其他機(jī)制實(shí)現(xiàn)的——研究者推測(cè)，其中的作用可能包括直接改善內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)、降低血壓與血脂等。

論文指出，這一研究結(jié)果結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)表明，司美格魯肽以及其他GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）應(yīng)被重新定位為“疾病修飾療法”，而不僅僅是血糖控制或減重藥物。這項(xiàng)分析顯示，無(wú)論基線(xiàn)體重超標(biāo)情況如何、治療期間減重效果如何，司美格魯肽都能帶來(lái)心血管保護(hù)作用，這對(duì)臨床實(shí)踐具有重要意義，或許我們不應(yīng)只基于BMI閾值或減重目標(biāo)來(lái)判斷患者是否適用司美格魯肽治療?！读~刀》同期評(píng)論文章同樣指出，其適用人群可能擴(kuò)展到更廣泛的高心血管風(fēng)險(xiǎn)人群，例如具有心腎代謝多重疾病特征或不同肥胖表型的患者。

隨著未來(lái)的研究更深入探索GLP-1RA更廣泛的心血管保護(hù)機(jī)制，或?qū)楦鼜V泛的臨床應(yīng)用帶來(lái)洞見(jiàn)。

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題圖來(lái)源：123RF

參考資料

[1] John Deanfield, et al., (2025). Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01375-3

[2] Petar M Seferovi?a, Marija M Polovina. (2025). New perspectives on semaglutide in cardiovascular disease. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01734-9

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