近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所揭示了E3泛素連接酶TRIM45引導(dǎo)細(xì)胞自噬系統(tǒng)精準(zhǔn)清除流感病毒PB2蛋白的分子機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表在《PLoS Pathogens》雜志上。

自噬是一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)降解途徑，通過(guò)溶酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)胞質(zhì)成分的降解與再循環(huán)。根據(jù)底物向溶酶體遞送方式的不同，可分為三種類(lèi)型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）。已有研究表明，巨自噬在流感病毒的復(fù)制周期中扮演重要角色。然而，另一種選擇性自噬形式—CMA是否參與流感病毒的復(fù)制調(diào)控，仍不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)，TRIM45通過(guò)增強(qiáng)CMA途徑底物受體LAMP-2A表達(dá)及PB2與LAMP-2A互作，促進(jìn)了CMA介導(dǎo)的PB2降解，從而抑制病毒復(fù)制；同時(shí)，TRIM45的E3泛素連接酶活性介導(dǎo)蛋白酶CAPN1發(fā)生K48泛素化修飾并被蛋白酶體降解，阻止CAPN1對(duì)LAMP-2A的切割，進(jìn)而保持CMA功能完整性。進(jìn)一步研究表明，PB2蛋白602-606位高度保守的QMRDV基序是PB2結(jié)合LAMP-2A并經(jīng)CMA降解的關(guān)鍵，該基序引入Q602A突變不僅使TRIM45失去介導(dǎo)PB2經(jīng)CMA途徑降解的能力，而且導(dǎo)致病毒在小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)滴度和致病力顯著提高。該研究闡明了TRIM45通過(guò)CMA途徑降解PB2蛋白以拮抗流感病毒復(fù)制和致病的分子機(jī)制。

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所博士生王一涵和研究員姜麗為論文第一作者，李呈軍研究員和陳化蘭院士為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、黑龍江省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。