慢性疼痛是一種主要的臨床負(fù)擔(dān)，其強(qiáng)度是衡量其嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)。然而，慢性疼痛強(qiáng)度的遺傳和神經(jīng)基礎(chǔ)仍然懸而未決。

2025年11月12日，天津醫(yī)科大學(xué)梁猛唯一通訊在Nature Communications（IF=15.7）在線發(fā)表題為“Genetic underpinnings and causal effects of brain structure and function on chronic pain intensity”的研究論文。研究使用英國生物樣本庫的全基因組關(guān)聯(lián)研究（n = 134,627）確定了六個與慢性疼痛強(qiáng)度顯著相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。

研究系統(tǒng)地研究了它與3924種腦成像衍生表型的關(guān)系。表型相關(guān)性分析揭示了29種影像學(xué)衍生的表型，可預(yù)測未來的慢性疼痛強(qiáng)度。遺傳相關(guān)性和多基因風(fēng)險評分分析顯示，其中13種成像衍生表型與慢性疼痛強(qiáng)度具有遺傳基礎(chǔ)。中介分析表明，12種影像學(xué)衍生表型介導(dǎo)對慢性疼痛強(qiáng)度的遺傳影響。孟德爾隨機(jī)化進(jìn)一步支持三種成像衍生表型（包括大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)連接）對慢性疼痛強(qiáng)度的因果影響。研究結(jié)果闡明了慢性疼痛強(qiáng)度的遺傳結(jié)構(gòu)和神經(jīng)生物學(xué)途徑，強(qiáng)調(diào)了大腦在慢性疼痛病理生理學(xué)中的核心作用。

慢性疼痛構(gòu)成重大的全球健康挑戰(zhàn)。盡管影響深遠(yuǎn)，但有效的臨床管理策略仍然有限，這凸顯了闡明慢性疼痛背后的生物學(xué)機(jī)制以為靶向治療提供信息的迫切需要。先前的研究從遺傳和神經(jīng)影像學(xué)的角度探索了慢性疼痛的生物學(xué)基礎(chǔ)。一項雙胞胎研究表明，慢性疼痛是可遺傳的；多項全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已鑒定出多個與不同解剖部位慢性疼痛相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。然而，這些GWAS研究中的大多數(shù)都集中在特定解剖區(qū)域慢性疼痛的易感性上，對慢性疼痛強(qiáng)度（CPI）的調(diào)查非常有限，慢性疼痛強(qiáng)度（CPI）是另一種臨床上非常相關(guān)的疼痛嚴(yán)重程度衡量標(biāo)準(zhǔn)。迄今為止，僅有一項GWAS在多族裔美國隊列中探究了慢性疼痛強(qiáng)度，鑒定出125個遺傳位點(diǎn)。因此，仍需進(jìn)一步探索慢性疼痛強(qiáng)度的遺傳結(jié)構(gòu)，以驗證先前的發(fā)現(xiàn)并挖掘新的遺傳位點(diǎn)。值得注意的是，這些現(xiàn)有GWAS研究發(fā)現(xiàn)，與慢性疼痛相關(guān)的基因在腦組織中高度富集，這表明大腦可能在慢性疼痛的發(fā)生和持續(xù)中發(fā)揮作用。

事實上，許多神經(jīng)影像學(xué)研究已將大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變與慢性疼痛聯(lián)系起來。例如，島葉皮層灰質(zhì)體積（GMV）的減少與更高的疼痛強(qiáng)度有關(guān)，其中一些變化可以通過有效的治療來逆轉(zhuǎn)，強(qiáng)調(diào)了大腦在慢性疼痛的出現(xiàn)和持續(xù)中的關(guān)鍵作用。然而，先前神經(jīng)影像學(xué)研究的結(jié)果不一致、樣本量小以及有限的腦成像衍生表型（IDP）阻礙了對CPI背后的大腦機(jī)制達(dá)成明確的共識。需要進(jìn)行涵蓋更廣泛大腦表型的大規(guī)模研究來驗證和擴(kuò)展這些初步發(fā)現(xiàn)，并調(diào)查這些大腦改變是否與CPI具有遺傳基礎(chǔ)，甚至對CPI產(chǎn)生因果影響。

研究設(shè)計概述（摘自Nature Communications

本研究利用英國生物銀行隊列，通過全面考察遺傳因素、大腦與慢性疼痛強(qiáng)度之間的相互作用來填補(bǔ)這些研究空白。具體而言，研究旨在解決以下四個問題：第一，在英國白人人群（樣本量n=134,627）中開展慢性疼痛強(qiáng)度的GWAS，以闡明其遺傳風(fēng)險因素，驗證先前鑒定的遺傳位點(diǎn)并潛在發(fā)現(xiàn)新位點(diǎn)；第二，分析基線時的3924個腦影像衍生表型與隨訪時慢性疼痛強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)，確定可預(yù)測未來疼痛強(qiáng)度的特定腦影像衍生表型；第三，利用遺傳協(xié)方差分析工具（GNOVA）、多基因風(fēng)險評分（PRS）和中介分析，驗證這些神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物是否與慢性疼痛強(qiáng)度存在共同遺傳基礎(chǔ)；最后，通過孟德爾隨機(jī)化（MR）分析推斷腦影像衍生表型對慢性疼痛強(qiáng)度的因果效應(yīng)。本研究提供了迄今為止對慢性疼痛強(qiáng)度遺傳和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制最全面的分析，為其潛在生物學(xué)機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)提供了新的見解。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64904-y