近日，德國(guó)科學(xué)家牽頭的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在《自然·免疫學(xué)》上發(fā)布了一篇名為《對(duì)HIV-1精英中和抗體隊(duì)列的分析揭示了一種用于HIV-1預(yù)防和治療的CD4結(jié)合位點(diǎn)廣譜中和抗體》的文章。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種名為04_A06的超強(qiáng)HIV廣譜抗體，它來(lái)自非洲一位“頂級(jí)中和者”，具有獨(dú)特的11個(gè)氨基酸“加長(zhǎng)臂”，能同時(shí)抓住病毒外殼上的兩個(gè)關(guān)鍵位置，讓HIV幾乎無(wú)路可逃。

實(shí)驗(yàn)顯示，它不僅能中和全球絕大多數(shù)病毒株，還能壓制對(duì)其他抗體已完全耐藥的病毒，并在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期“零反彈”的徹底抑制。

模型預(yù)測(cè)，它的延長(zhǎng)半衰期版本在預(yù)防HIV感染方面的保護(hù)率可達(dá)80%–90%以上。因此，04_A06被認(rèn)為是迄今最有潛力成為下一代HIV治療和預(yù)防抗體的突破性候選者。

為什么一直尋找新的HIV廣譜抗體？

在抗擊HIV的漫長(zhǎng)戰(zhàn)役中，病毒有一個(gè)讓所有科學(xué)家頭疼的“特技”：變臉?biāo)俣葮O快。

HIV的外殼蛋白（Env）千變?nèi)f化，就像每個(gè)人體內(nèi)的病毒都穿上了不同的“偽裝服”。這種驚人的多樣性帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)：即便我們已經(jīng)擁有VRC01、N6這樣的明星廣譜中和抗體（bnAbs），它們能夠鎖定病毒的關(guān)鍵CD4結(jié)合位點(diǎn)，但病毒仍能通過(guò)一些經(jīng)典突變（如N279K、A281T）輕松躲開(kāi)，使抗體的作用大打折扣。

因此，科學(xué)家迫切需要找到一個(gè)更強(qiáng)、更廣，而且能最大程度限制病毒逃逸的“超級(jí)抗體”，才能真正推動(dòng)HIV的長(zhǎng)期有效治療與預(yù)防。

研究過(guò)程，跨國(guó)界合作

這項(xiàng)重要研究由德國(guó)科隆大學(xué)牽頭，并聯(lián)合美國(guó)等多國(guó)科研機(jī)構(gòu)共同完成。他們的目標(biāo)非常明確：從那些“天選之人”——HIV頂級(jí)中和者（elite neutralizers）體內(nèi)，尋找真正的“上帝的禮物”。

他們進(jìn)行了史上最大規(guī)模的精英搜尋行動(dòng)：

海選：從全球2,354名HIV感染者中篩選出32位“頂尖中和者”。

精選：從這些精英個(gè)體體內(nèi)分離出超過(guò)5,324個(gè)B細(xì)胞，并成功表達(dá)831個(gè)單克隆抗體（mAbs）。

鎖定：最終只有7個(gè)抗體能中和篩選面板中的全部6株病毒。

其中最強(qiáng)大的一支抗體家族來(lái)自一位坦桑尼亞女性捐獻(xiàn)者EN02，而代號(hào)為04_A06的抗體成為其中真正的“超級(jí)武器”。

重大發(fā)現(xiàn)，“超級(jí)武器”？

04_A06靶向HIV最關(guān)鍵的CD4結(jié)合位點(diǎn)（CD4bs），但它的結(jié)構(gòu)與所有已知抗體都截然不同。它最令人矚目的優(yōu)勢(shì)來(lái)自重鏈FWRH1區(qū)域的一個(gè)獨(dú)特結(jié)構(gòu)：一個(gè)長(zhǎng)達(dá)11個(gè)氨基酸的“加長(zhǎng)臂”。

通過(guò)冷凍電鏡（Cryo-EM）解析，研究者揭示了04_A06超強(qiáng)結(jié)合力的秘密：

“跨原聚體”雙重鎖定：一次抓住兩個(gè)gp120

普通CD4bs抗體通常只能抓住HIV外殼上的一個(gè)gp120單元，但04_A06的11氨基酸“加長(zhǎng)臂”能夠神奇地延伸到相鄰的原體上，形成一種“雙手抓”的超穩(wěn)固模式。

抓住病毒“命門(mén)”：鎖定96–99%的高度保守結(jié)構(gòu)

它結(jié)合的部位由保守度超過(guò)96%–99%的關(guān)鍵氨基酸組成。也就是說(shuō)，只要病毒想通過(guò)突變來(lái)逃脫04_A06，就必須破壞自身感染能力，付出巨大的“生存代價(jià)”。

這極大限制了病毒的逃逸能力。

“即插即用”的結(jié)合模式：無(wú)需結(jié)構(gòu)重排

與許多抗體不同，04_A06的結(jié)合位點(diǎn)是預(yù)先組織好的（lock-and-key），無(wú)需耗能重排結(jié)構(gòu)，能直接快速抓住病毒。

廣度極廣，力量極強(qiáng)

在體外測(cè)試中，04_A06的表現(xiàn)遠(yuǎn)超所有現(xiàn)有CD4bs抗體：

中和范圍與效力幾乎登頂：對(duì)332株不同亞型HIV病毒株的中和覆蓋率高達(dá)98.5%，幾何平均IC??僅0.059μg/mL，屬于極強(qiáng)水平。

對(duì)抗耐藥株更是碾壓級(jí)表現(xiàn)：在35株對(duì)VRC01絕對(duì)耐藥的病毒中，04_A06生效于77%，N6只有57%，1-18只有60%。

對(duì)真實(shí)患者體內(nèi)擴(kuò)增病毒同樣有效：中和廣度達(dá)94%，說(shuō)明它不僅在實(shí)驗(yàn)室里強(qiáng)，在真實(shí)病毒環(huán)境下也一樣穩(wěn)。

首個(gè)能夠徹底壓制病毒的CD4bs抗體

在人源化小鼠HIV感染模型中，04_A06展示了前所未有的壓制能力：

完全壓制，無(wú)反彈

與VRC01、VRC07、N6等抗體不同，它們通常都會(huì)出現(xiàn)快速反彈，而所有被治療的19只小鼠在12周內(nèi)病毒完全不可檢測(cè)沒(méi)有任何反彈。

即使面對(duì)“已逃逸的病毒”也能重壓回去

研究者先用VRC01誘導(dǎo)病毒逃逸，使病毒反彈，再加入04_A06，病毒再次被完全壓制，無(wú)反彈。

治療期間未出現(xiàn)逃逸突變

只有在停藥后，抗體濃度下降時(shí)，病毒才緩慢反彈，而且每只小鼠的突變都不一樣，說(shuō)明病毒沒(méi)有統(tǒng)一的逃逸路徑，逃逸成本非常高。

保護(hù)率預(yù)測(cè)可達(dá)93%

研究者使用真實(shí)流行株評(píng)估04_A06的“預(yù)防潛力”，這些病毒來(lái)自大型HIV抗體預(yù)防試驗(yàn)（AMP）。

面對(duì)耐藥病毒仍保持97%廣度：相比之下，VRC01的廣度僅約9.3%。

PK建模預(yù)測(cè)：延長(zhǎng)半衰期版（04_A06LS）保護(hù)率可達(dá)79–93%，無(wú)論是治療還是預(yù)防，04_A06都顯示出遠(yuǎn)超現(xiàn)有抗體的潛力。

由德國(guó)科學(xué)家主導(dǎo)的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了強(qiáng)大的CD4bs超級(jí)抗體04_A06。

憑借獨(dú)特的11氨基酸“加長(zhǎng)臂”和跨原聚體鎖定機(jī)制，它實(shí)現(xiàn)了前所未有的廣度、強(qiáng)度和抗逃逸能力，是當(dāng)前最有希望成為下一代HIV治療和預(yù)防抗體藥物的候選者之一。

文章標(biāo)題：Profiling of HIV-1 elite neutralizer cohort reveals a CD4bs bnAb for HIV-1 prevention and therapy

作者：Gieselmann, L., DeLaitsch, A.T., Rohde, M. et al.

DOI：10.1038/s41590-025-02286-5

編譯：松鼠哥