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錨點

INTERVIEW

《論語》里有句名言：未知生，焉知死？不過在某種意義上來看，孔子的這句話已經(jīng)過時了?，F(xiàn)代生物學發(fā)現(xiàn)，細胞死亡對于人類生存具有出乎意料的意義。

細胞為什么會死亡？這似乎不該是個問題，細胞當然是因為身處不利環(huán)境才不得不死。但真實情況并非如此。很多時候，細胞死亡是由內(nèi)在機制安排好的，這樣的死亡也被稱為程序性細胞死亡（PCD）。

當學界主流仍致力于研究如何讓細胞不死時，有位科學家早已深入探索“細胞怎么死”的問題，揭示細胞死亡與人類疾病的關(guān)聯(lián)。她就是細胞死亡研究領(lǐng)域的一位領(lǐng)軍人物、中國科學院外籍院士、美國科學院院士袁鈞瑛教授。目前，袁教授是中國科學院上海有機化學研究所（下文簡稱“中國科學院上海有機所”）生物與化學交叉研究中心主任。

袁教授在博士期間的研究成果幫助其導師羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）收獲2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。獨立開展工作后，她又取得許多重要成果。她證明半胱天冬酶這一蛋白酶分子介導哺乳動物細胞的凋亡，還發(fā)現(xiàn)了哺乳動物細胞中調(diào)控程序性壞死（Necroptosis）的基因以及可抑制細胞壞死的小分子。

袁教授的工作不僅讓我們對生物學基本原理有了更深刻的見解，更勾勒出無限可能的應用前景，例如開發(fā)針對各種疾病的治療方法，包括阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥以及漸凍癥等?？梢赃@么說，細胞死亡現(xiàn)已是生物學中最熱門的領(lǐng)域之一，而從生物學視角看，孔子的名言可以反過來說：未知死，焉知生？

袁鈞瑛

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心主任

Q：您曾撰寫綜述文章系統(tǒng)總結(jié)了細胞死亡的機制。我讀到有三種主要的死亡機制：凋亡、焦亡和壞死?？梢粤牧乃鼈兊暮x嗎？

A：

凋亡和焦亡都是半胱天冬酶介導的細胞死亡。

絕大多數(shù)發(fā)育過程中的細胞死亡都是凋亡。這是一種很“干凈”的死亡——細胞死了，馬上清除。凋亡的時候，細胞會皺縮。當年我獲得的一個重要發(fā)現(xiàn)就是正常細胞變成凋亡小體的生化反應過程。

我們發(fā)現(xiàn)半胱天冬酶一旦活化，就會切割細胞內(nèi)很多蛋白質(zhì)，造成細胞膜起小泡，變得不完整。周邊其他細胞看到這個起泡的異常細胞，會把它“吃”掉。這相當于一個信號，指示機體清除將要死的或者已經(jīng)死了的細胞。

如果少了這個關(guān)鍵過程，你可以想象，異常細胞一旦破掉，里面“五臟六腑”流得到處都是，就會造成炎癥反應。而低程度的炎癥反應實際上是人體衰老的最主要特征之一，是造成各種衰老相關(guān)疾病的最主要機理，比如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、關(guān)節(jié)炎和腸炎等。

焦亡是另一種情況。當動物受到病菌侵染時，機體組織會產(chǎn)生大量炎癥因子。在這種情況下，半胱天冬酶也會被活化。太多半胱天冬酶被活化，就會切割成孔蛋白Gasdermin D，導致細胞形成大量孔洞。如此一來，細胞就死掉了。這一程序性死亡過程稱為焦亡，由大量病菌感染造成。

壞死指程序性壞死，機制上是不依賴半胱天冬酶活性的一種細胞死亡方式，但也是受基因調(diào)控的。我們的發(fā)現(xiàn)打破了“細胞壞死是被動、無序的損傷性死亡”的認識。

Q：上述三種死亡機制都可以歸于程序性細胞死亡，對吧？可以再深入介紹一下程序性細胞死亡與非程序性細胞死亡的概念嗎？

A：

沒錯，可以這么說。區(qū)分程序性與非程序性的核心標志很簡單，就看它是“活化”還是“抑制”。程序性細胞死亡的原因是細胞死亡的機器被活化了，即“自毀”開關(guān)被打開了。非程序性細胞死亡則是因為細胞存活的關(guān)鍵機理受到破壞，它是個抑制性的過程。

Q：那是不是可以這么理解，細胞里本就有個自毀機制，程序性細胞死亡就是以種種方式去激活該機制，非程序性細胞死亡相當于直接把細胞給砸了？

A：

大致可以這么理解。細胞死亡其實是個非常重要的質(zhì)控系統(tǒng)。我們體內(nèi)每天產(chǎn)生幾十億甚至上百億個細胞。它們?nèi)绻唤?jīng)過嚴格質(zhì)檢，就可能轉(zhuǎn)化成癌癥。癌癥出現(xiàn)的一個重要先決條件，就是細胞死亡這個質(zhì)檢系統(tǒng)出問題了。這導致細胞漏過質(zhì)檢，向癌癥轉(zhuǎn)變。也就是說，很多疾病都源于程序性細胞死亡太多或太少。

Q：太少的典型就是癌癥，細胞老也不死，總在擴張。死太多的情況就是各種神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默病和漸凍癥。那么，細胞死亡是如何發(fā)展為一個獨立研究領(lǐng)域的呢？

A：

這要從1980年代初說起。那時科學界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在動物發(fā)育過程中，有很多神經(jīng)細胞會死掉。那是正常的細胞死亡。當初我在哈佛醫(yī)學院神經(jīng)生物學系讀研究生，了解到這個情況后，就覺得很不可思議：為什么正常發(fā)育過程中會有如此之多的神經(jīng)細胞死亡？

當時學界的關(guān)注點是怎么讓這些神經(jīng)細胞不死，很少有人研究神經(jīng)細胞是怎么死的。而我的想法是，發(fā)育過程中的現(xiàn)象理應都受基因控制，怎么會出現(xiàn)不受基因控制的細胞死亡呢？我就在哈佛找了一圈，發(fā)現(xiàn)沒有實驗室探究細胞死亡問題。

一個偶然的機會，我聽到霍維茨，也就是我后來博士階段的導師介紹：在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）的發(fā)育過程中，有131個細胞會死亡。這個現(xiàn)象不存在任何個體差異，時間和位置都一致，這提示，細胞死亡確實受遺傳控制。那么也就提出了一個問題：基因怎么控制發(fā)育過程中的細胞死亡？

Q：人們很早就發(fā)現(xiàn)了程序性細胞死亡現(xiàn)象，典型案例就是蝌蚪變青蛙的過程中尾巴會消失。

A：

科學家后來知道這也是一種受遺傳控制的凋亡，而且涉及信息素。蝌蚪到青蛙的“變態(tài)發(fā)育”過程中，它體內(nèi)的某些荷爾蒙（主要是甲狀腺激素）水平升高，激素升高的情況會“告訴”幼體的細胞：“你該死了?！庇左w的細胞死亡了，成體就可以發(fā)育。

而在秀麗隱桿線蟲發(fā)育過程中，那131個細胞的死亡各自發(fā)生于不同的時間和地點，因此它不是受信息素控制的過程，而是細胞內(nèi)部基因活化的結(jié)果。

Q：原來還有這么細致的區(qū)別。蝌蚪尾巴消失，是因為有激素傳遞信號，所以細胞在同一時間一起死，但線蟲體內(nèi)的131個細胞各有各的死亡安排。

A：

是的。我讀研究生時做的第一個課題就是搞清楚線蟲發(fā)育過程中體內(nèi)細胞的死亡究竟由自己控制還是受外部指揮。答案是它自己控制的。后來我又發(fā)現(xiàn)了線蟲體內(nèi)第一個控制細胞死亡的分子機器。那時候就定義了程序性細胞死亡。

Q：“程序性細胞死亡”一詞實際上很早就有了，而您通過線蟲模型第一次把它的分子機理搞清楚了，對嗎？

A：

對的。秀麗隱桿線蟲是個非常好的遺傳模型，因為它每一代會產(chǎn)生三百多個子一代。子一代數(shù)量多，就比較容易做遺傳譜系研究；而且它一代的發(fā)育時間只需要四天，研究者很容易就能找出遺傳突變體。

Q：您后來獨立帶研究團隊，又做出更加重要的成果。這個成果具體是什么？

A：

讀完博士，我就從事博士后研究了。這期間做什么課題呢？其實方方面面我都考慮過。線蟲畢竟是個很原始的生物體，那時候我已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CED-3和CED-4蛋白序列——二者都是線蟲體內(nèi)調(diào)控細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白。所以我想看看：哺乳動物細胞里有沒有這兩種蛋白的同源基因？如果有，在發(fā)育過程中，這些基因會不會調(diào)控哺乳動物的細胞死亡？但很有意思，當時我找了一圈，也沒見有人研究哺乳動物的細胞死亡。

Q：為什么會這樣呢，是因為缺乏技術(shù)手段嗎？

A：

我認為，大家那時候還沒意識到細胞死亡過程有多么重要。

一個偶然的機會，我認識了麻省總醫(yī)院（MGH）的馬克·費什曼（Mark Fishman）。馬克給了我一個機會，讓我成立自己的實驗室。這從全世界范圍來看都很少見——一個剛剛獲得博士學位的人能建立自己的實驗室。更神奇的是，我實際上都沒做過哺乳動物細胞實驗，以前研究的全是線蟲。

我覺得對我來說，技術(shù)不是問題，這很容易學。三年過去，我們已經(jīng)在《細胞》和《科學》雜志上各發(fā)表了一篇論文。我們發(fā)現(xiàn)了哺乳動物細胞里調(diào)控凋亡的基因，也就是半胱天冬酶基因。

Q：如果沒有當初研究線蟲的經(jīng)歷，您是不是也就沒法兒研究哺乳動物了，因為不知道具體要找什么。而在已經(jīng)鎖定線蟲CED-3和CED-4蛋白序列的基礎上，您再去哺乳動物細胞里找它們的同源物，是不是就水到渠成了？

A：

聽上去一切都順理成章，其實當初做這個是冒著極大風險的。因為沒有任何證據(jù)證明線蟲的程序性細胞死亡在哺乳動物身上也存在。二者完全脫節(jié)，我們完全不知道哺乳動物的細胞死亡是不是受控制的，是怎么受控制的。

Q：您是怎樣在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)調(diào)控程序性細胞死亡的基因的？

A：

我們研究了很多不同的組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類胎盤里的程序性細胞死亡現(xiàn)象最多見。我生女兒的時候，就把自己的胎盤給保留了下來（對話雙方笑出聲），留著做研究。后來我們又發(fā)現(xiàn)，半胱天冬酶在人的基因組里有別的同源基因——胎盤里特別多！

Q：所以你們的分析方法，其基本思路就是從人類基因組中找類似的基因，對吧？后來找到的目標有多么類似呢，是完全一樣的嗎？

A：

相似性大概在20%左右。極具說服力之處在于，它的酶活性中心一模一樣。最初我們只是出于好奇心，想要了解哺乳動物細胞有沒有能調(diào)控自身壞死過程的分子機理，結(jié)果還真給發(fā)現(xiàn)了。這可以說是開創(chuàng)了哺乳動物細胞凋亡的研究。后來很多人都開始研究調(diào)控凋亡的基因。

Q：您的導師霍維茨以及另外兩位科學家悉尼·布倫納（Sydney Brenner）和約翰·蘇爾斯頓（John E. Sulston）共同獲得了2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎?？梢粤牧乃麄兊闹Z獎成果嗎？

A：

布倫納發(fā)現(xiàn)了秀麗隱桿線蟲可作為非常理想的生物研究體系。蘇爾斯頓的核心貢獻是繪制了線蟲的細胞譜系圖?；艟S茨發(fā)現(xiàn)了程序性細胞死亡的機制。其實，這里頭有一半都是我做的工作。

霍維茨曾在接受采訪時如此說道：“她（袁鈞瑛）的這些發(fā)現(xiàn)是我獲得2002年諾貝爾獎的主要原因?！?/p>

Q：我看到您的主頁還提到一件很有意思的事情：您曾兩次被諾貝爾獎委員會請到斯德哥爾摩作報告。這是個什么活動？

A：

諾貝爾論壇每年會請某一領(lǐng)域內(nèi)四名未來有望拿諾貝爾獎的學者去做報告。第一次去的時候，我還沒到35歲。那個階段我在《細胞》和《科學》雜志上各發(fā)表了一篇論文，發(fā)現(xiàn)了半胱天冬酶，所以受到邀請。我當時真不了解那個論壇是干嘛的（笑出聲）……

后來我們在2005年又發(fā)現(xiàn)了程序性壞死。

Q：那您覺得自己有沒有可能得諾貝爾獎？

A：

我不會想這種問題。（對話雙方都哈哈大笑）

我覺得對我來說，這種問題不重要。每個人走的路，應該按照自己喜歡的方式走。你不能以最后可以發(fā)展到什么程度，或者賺多少錢，來衡量自己的選擇。這是我一直在做的事情，我走的每一步，我收獲的科研發(fā)現(xiàn)，都與我所做的非常冒險的決定相關(guān)。如果我沒做那樣冒險的研究選擇，肯定也不會有那樣的發(fā)現(xiàn)。

Q：您在哈佛大學的職業(yè)生涯特別簡單，博士畢業(yè)以后唯一工作單位就是哈佛大學，在那里一直做到了榮譽教授。而在2020年，您選擇回國工作。為什么會做出這個選擇？

A：

發(fā)展到一定程度后，我覺得碰到天花板了，是時候做出改變了。我特別想跟有機化學家進一步合作。

回國之后，我感到空間開闊了許多，也有一些重大項目的合作，特別是與中國科學院上海有機所馬大為老師的合作。馬老師主要研發(fā)新的合成方法。我覺得在探索問題方面也有了很多自由度。

Q：各個不同的領(lǐng)域，各種不同的維度，都可以發(fā)生交叉。

A：

對的。我覺得生命科學正經(jīng)歷一場重大變革。從疾病機理的鑒別發(fā)現(xiàn)，到各種新藥的研發(fā)，再到藥物遞送方法的創(chuàng)新，都在非?？焖俚匕l(fā)展。這是個非常好的時代。

作為一個從事基礎研究的科學家，我想繼續(xù)帶領(lǐng)學生，培養(yǎng)學生在基礎研究方面有所發(fā)現(xiàn)。我們也都希望，我們的基礎研究發(fā)現(xiàn)能夠轉(zhuǎn)化為治療人類疾病的新藥。

中國的生命科學領(lǐng)域發(fā)展得很好，但并不平衡。有些區(qū)域非常強，另一些就有不足。我經(jīng)常講一個例子：為什么美國波士頓的醫(yī)學研究一直以來都那么出色？看看哈佛醫(yī)學院周圍，不到1平方公里的范圍內(nèi)，聚集了幾萬人，都在做同一件事。他們之間的交流與合作，推動了基礎科研的發(fā)展，也促進了科研成果的轉(zhuǎn)化以及相關(guān)企業(yè)的誕生。

在這方面，目前中國任何一個地方都與波士頓有差距。

我認為就是所謂的“臨界質(zhì)量”還不夠。我希望能在中國科學院上海有機所的生物與化學交叉研究中心做這方面的努力。雖然我們沒有幾萬人聚一起，達不到那么大規(guī)模，但從我們中心的層面來說，實際上所有人都在進行一種有組織的研究。

我們招募的人才，不僅要具備很好的基礎，還要有跟我們的研究相關(guān)的專業(yè)背景。這樣我們就能在一棟樓里達成“臨界質(zhì)量”。研究某個問題所需的專長，都可以從這棟樓里找到。

對于年輕人成長和基礎科學發(fā)展而言，我覺得這大有好處。

Q：我們的節(jié)目叫作《錨點》，就是要告訴大家，未來科技進展的一個個錨點在何處。您可否提出一個關(guān)鍵詞，一個亟待解決的問題，作為下一個錨點？

A：

對我們來說，那肯定是細胞死亡。

Q：我覺得很有意思。您研究細胞死亡四十多年了，為什么現(xiàn)在還認為它是下一個錨點？

A：

正如我之前介紹的，我們研究細胞死亡機理——從一無所知地探索線蟲開始，做到了哺乳動物，又從凋亡研究到壞死?，F(xiàn)在的問題是，這些細胞死亡形式究竟與人類疾病有什么關(guān)聯(lián)？這是我們過去二十年一直關(guān)注的問題。

我們在開始研究凋亡的時候，開發(fā)出了很多凋亡抑制劑。但這些凋亡抑制劑的成藥性很差，會被肝臟迅速消解。不過有一種激酶，也就是RIPK1，具備很理想的靶向性，可以開發(fā)用作專一性的抑制劑，因此我們對RIPK1抑制劑抱有很大期望。

我們最近的一項工作發(fā)現(xiàn)：糖尿病中，由某個特定基因?qū)е碌难軗p傷，從機理層面來看，是由RIPK1被激活造成的。我們可以用RIPK1抑制劑來治療此類糖尿病。我們也希望未來能推進更多這樣的研究可能，希望所做的工作能對人類有幫助。

袁嵐峰

《錨點》科學對談人

-本文刊載于《世界科學》雜志2025年第11期“錨點”專欄；該專欄由《世界科學》編輯部和東方衛(wèi)視《錨點》節(jié)目組聯(lián)合開發(fā)，節(jié)目原題為《未知死，焉知生？》-

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