編者按：近年來(lái)，合成致死策略成為癌癥治療的新興方向。利用癌細(xì)胞在細(xì)胞周期中的“弱點(diǎn)”，科學(xué)界正通過(guò)合成致死機(jī)制尋找抗癌新療法。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，持續(xù)賦能全球合作伙伴的創(chuàng)新抗癌療法研發(fā)。

我們體內(nèi)每天都有數(shù)以?xún)|計(jì)的細(xì)胞在進(jìn)行分裂，這個(gè)精密的過(guò)程受到嚴(yán)格的調(diào)控。細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂開(kāi)始，要經(jīng)歷一個(gè)稱(chēng)為“細(xì)胞周期”的過(guò)程，其中包括G1期（合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（合成后期）和M期（分裂期）。為了確保每次分裂都能準(zhǔn)確無(wú)誤，細(xì)胞在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)設(shè)立了“檢查點(diǎn)”，確保DNA復(fù)制完整、損傷修復(fù)完成后，才允許進(jìn)入下一個(gè)階段。

然而，癌細(xì)胞顯然是個(gè)例外。它們之所以能無(wú)限增殖，正是因?yàn)檫@些檢查點(diǎn)功能出現(xiàn)了紊亂。值得注意的是，許多癌細(xì)胞在G1/S檢查點(diǎn)上存在缺陷。常見(jiàn)的

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這就為科學(xué)家提供了一個(gè)絕佳的窗口。通過(guò)抑制G2/M檢查點(diǎn)中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，可以迫使那些攜帶DNA損傷的癌細(xì)胞進(jìn)入分裂階段，導(dǎo)致染色體分配錯(cuò)誤、細(xì)胞無(wú)法正常分裂，最終走向死亡。

圖片來(lái)源：123RF

這種治療策略被稱(chēng)為“合成致死”，它的精妙之處在于對(duì)健康細(xì)胞影響較小。正常細(xì)胞擁有完整的G1/S和G2/M檢查點(diǎn)，如同擁有雙重保險(xiǎn)，即使G2/M檢查點(diǎn)被暫時(shí)抑制，G1/S檢查點(diǎn)仍能發(fā)揮作用。而癌細(xì)胞因?yàn)橐呀?jīng)失去G1/S檢查點(diǎn)，更加依賴(lài)G2/M檢查點(diǎn)，因此在治療面前更加脆弱。

其中，膜相關(guān)酪氨酸/蘇氨酸1激酶（PKMYT1）是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)控因子，其通過(guò)抑制CDK1的磷酸化參與G2/M期轉(zhuǎn)變，因此被視作極具潛力的癌癥治療靶點(diǎn)。目前，多項(xiàng)研究正致力于研發(fā)PKMYT1抑制劑，以合成致死機(jī)制治療PKMYT1依賴(lài)性癌癥。

在一項(xiàng)近期研究中，科學(xué)家通過(guò)對(duì)數(shù)萬(wàn)種化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)PKMYT1具有抑制活性的化合物。不過(guò)，最初的化合物存在明顯缺陷：它容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，并且無(wú)法區(qū)分癌細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)蛋白和其他類(lèi)似蛋白，可能導(dǎo)致嚴(yán)重副作用。

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研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)巧妙的結(jié)構(gòu)改造，成功解決了這些問(wèn)題。特定基團(tuán)的替換不僅消除了毒性隱患，還誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，形成額外的結(jié)合位點(diǎn)，大大增強(qiáng)了藥物與目標(biāo)蛋白的結(jié)合力。

經(jīng)過(guò)多輪優(yōu)化獲得的化合物，在納摩爾濃度下就能有效抑制目標(biāo)蛋白功能，并且在動(dòng)物模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。它還表現(xiàn)出良好的口服吸收特性，在體內(nèi)能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，為臨床給藥提供了便利。論文顯示，藥明康德為這項(xiàng)研究提供了賦能。

這項(xiàng)研究展示了一種全新的PKMYT1抑制劑設(shè)計(jì)策略，也為未來(lái)癌癥治療開(kāi)辟了新的道路。隨著相關(guān)臨床研究的推進(jìn)，這種基于合成致死原理的治療策略，有望為特定基因背景的癌癥患者帶來(lái)新的希望。

參考資料：

[1] Discovery of Naphthyridinone Derivatives as Selective and Potent PKMYT1 Inhibitors with Antitumor Efficacy. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00114

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