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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

最近有個(gè)新聞其實(shí)很吸引人眼球。2025年11月19日，ADC生物技術(shù)公司Lifordi Immunotherapeutics宣布完成新一輪的4200萬(wàn)美元戰(zhàn)略融資。融資資金主要用于腫瘤之外ADC——LFD-200，其靶向VISTA，是新興靶點(diǎn)中最有競(jìng)爭(zhēng)力的靶點(diǎn)之一（無(wú)論是癌癥還是自免）。

而更早之前，ABBV-773也曾在舞臺(tái)上走紅過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間；國(guó)內(nèi)方面，ADC龍頭之一映恩生物正在鉚足了勁造DB-2304，也是一款用于自免的ADC藥物。

筆者認(rèn)為在這種情況之下，ADC藥物治療或許是未來(lái)一個(gè)非常重要的潛在趨勢(shì)，我們必須重視起來(lái)。今天筆者主要用ABBV-773的研發(fā)路程來(lái)撰文，希望給后來(lái)者帶來(lái)一定幫助。

01

先行者ABBV-773的誕生

誕生過(guò)自免藥王修美樂(lè)的MNC艾伯維成了這場(chǎng)時(shí)代競(jìng)爭(zhēng)中的先行者，ABBV-773也是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗炎ADC。該藥物具體的制備和篩選過(guò)程可以參考ACS期刊上發(fā)表的文章《Discovery of ABBV-3373,an Anti-TNF Glucocorticoid Receptor Modulator Immunology Antibody Drug Conjugate》，文獻(xiàn)讓人不忍卒讀，確實(shí)把篩選過(guò)程寫(xiě)的非常詳細(xì)。

這里我們之前對(duì)載荷的篩選過(guò)程就不詳述，就說(shuō)一點(diǎn)linker上的收獲：馬來(lái)酰亞胺環(huán)的水解作用可穩(wěn)定藥物連接體與抗體的結(jié)合，使其不再易通過(guò)逆向邁克爾反應(yīng)發(fā)生解偶聯(lián)。這一機(jī)制與直接作用相結(jié)合 通過(guò)酰胺鍵將二肽連接子附著于載藥分子的苯胺基上，可形成穩(wěn)定的ADC。該穩(wěn)定性已在食蟹猴模型中得到驗(yàn)證，且在2周內(nèi)未觀察到DAR的變化。

這里我們重點(diǎn)提后面體內(nèi)模型的篩選：小鼠腹部用異硫氰酸熒光素（FITC）致敏，6天后用 FITC 耳內(nèi)激發(fā)，導(dǎo)致耳部腫脹增加。在FITC 致敏前給予10 mg/kg或3 mg/kg的候選ADC藥物治療一次，以評(píng)估ADC藥物對(duì)耳部腫脹的影響。所有候選ADC分子均抑制了耳部腫脹。并且兩種測(cè)試劑量下均觀察到后線ADC分子之間的療效差異不算明顯。

除此之外，還要評(píng)估ADC的安全性，即對(duì)體內(nèi)激素的影響。為評(píng)估ADC對(duì)皮質(zhì)酮和P1NP的影響，小鼠在ADC給藥后72小時(shí)接受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激，30分鐘后采集血漿以檢測(cè)皮質(zhì)酮，雄酮與P1NP水平。與對(duì)炎癥的影響不同（在各ADC分子組中觀察到的差異性較?。?，一些候選分子顯示出對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的影響較弱，一些則較強(qiáng)，從下面的數(shù)字中我們也能看到較大差距。在測(cè)試劑量下未檢測(cè)到P1NP--這表明這些ADC可能具有更寬的治療窗口。

之后試驗(yàn)被推進(jìn)至評(píng)估ADC候選分子在慢性炎癥環(huán)境中的抗炎作用，于是多種ADCs推進(jìn)至小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（mCIA）模型中，該模型基本復(fù)刻了人類(lèi)RA（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）適應(yīng)癥的多種病理學(xué)特征。選了122，129和131還有126，其中前三種藥物對(duì)炎癥腫脹抑制性好而且對(duì)激素影響極小，但126就表現(xiàn)出了一定的對(duì)激素的抑制作用——對(duì)P1NP的影響程度中等，但仍顯著抑制皮質(zhì)酮。

最后療效上，122和129表現(xiàn)出療效劑量依賴(lài)性下降，而126和131在兩種劑量下均顯示出相似的足腫脹抑制效果。

在mCIA模型中，單次給藥后所有四種ADC的足部腫脹減輕效果均持續(xù)超過(guò)30天。且所有ADCs的療效均顯著優(yōu)于母體單克隆抗體（阿達(dá)木單抗）。

我們可以看到最后入選的是122和121兩個(gè)分子，兩個(gè)分子各自在高劑量下療效類(lèi)似，但是應(yīng)該是考慮到對(duì)激素的影響，122對(duì)激素影響較小，因此選擇了122。用了122這個(gè)分子來(lái)制備人抗，也就是后面我們熟知的——ABBV-3373。

02

ABBV-3373的臨床試驗(yàn)

終于來(lái)到了臨床實(shí)驗(yàn)的環(huán)節(jié)。首先是臨床I期試驗(yàn)，在成年人中的安全性和耐受性。

總體而言，ABBV-3373的皮下和靜脈給藥藥代動(dòng)力學(xué)特征均與抗體相似，所有組的Cmax和AUC均隨劑量增加而升高，且藥物暴露持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。ABBV-3373和TAb 的藥代動(dòng)力學(xué)特征總體相似，皮下給藥后約3天達(dá)到Tmax，隨后呈明顯的單指數(shù)下降，半衰期約為2至8天。靜脈給藥后，ABBV-3373的血清濃度下降，初始階段下降速度較快，符合靜脈給藥的典型特征，隨后進(jìn)入與300 mg 皮下給藥組相似的較慢消除階段，半衰期約為4至12天。

未結(jié)合的有效載荷濃度比ABBV-3373低幾個(gè)數(shù)量級(jí)。值得注意的是，皮下注射后有效載荷的暴露量似乎與劑量成正比，但靜脈注射后則偏離劑量比例關(guān)系。與ABBV-3373不同，相同劑量水平下，皮下注射后的有效載荷暴露量高于靜脈注射。

總體而言，ABBV-3373與裸抗體阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)比較顯示，與阿達(dá)木單抗相比，ABBV-3373具有更快的全身清除率和更短的平均半衰期。單次皮下注射后，ABBV-3373的平均清除率和半衰期分別高達(dá)79.3 mL/h 和7.4天，而阿達(dá)木單抗單次皮下注射后的平均清除率和半衰期分別為20.0 mL/h 和20天。差異可歸因于藥物偶聯(lián)對(duì)抗體骨架的影響（例如，親水性降低），并且與其他ADC藥物的觀察結(jié)果一致。

最后安全性上，除900 mg靜脈注射劑量下出現(xiàn)短暫的血清皮質(zhì)醇水平下降外，對(duì)血清皮質(zhì)醇水平無(wú)明顯影響。

然后臨床IIa期試驗(yàn)。接受甲氨蝶呤背景治療的中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者分別接受以下治療：每隔一周靜脈注射 ABBV-3373 100 mg，持續(xù)12周，隨后接受安慰劑治療 12 周；或每隔一周皮下注射阿達(dá)木單抗80 mg，持續(xù)24周。主要終點(diǎn)為第12周時(shí)28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28-CRP）較基線的變化。

如圖所示，雖然ABBV-3373（-2.65）顯著優(yōu)于安慰劑，并且顯著優(yōu)于歷史上阿達(dá)木單抗的數(shù)據(jù)（-2.13），p=0.022。但是可以看到，該試驗(yàn)下，ABBV-3373和試驗(yàn)中阿達(dá)木單抗的數(shù)據(jù)差別不是很大。并且在次要終點(diǎn)上該藥和阿達(dá)木單抗大部分指標(biāo)也療效相似。

（圖片來(lái)源：https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42415）

安全性方面，總體來(lái)看應(yīng)該來(lái)說(shuō)ABBV-3373數(shù)據(jù)要好很多，積極對(duì)照階段（第 0-12 周），ABBV-3373 治療組患者的治療期間出現(xiàn)的TEAE總體發(fā)生率 (35.5%) 低于試驗(yàn)中的阿達(dá)木單抗組 (70.6%)。4例接受 ABBV-3373 治療的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件 (SAE)（非心臟性胸痛、肺炎、上呼吸道感染和過(guò)敏性休克）。其中2例嚴(yán)重感染為中度，被認(rèn)為與研究藥物無(wú)合理關(guān)聯(lián)，并在9-12天內(nèi)痊愈。

但是，第24周時(shí)分別有40.0%（n = 12）和17.6%（n = 3）的患者檢測(cè)到治療期間出現(xiàn)的抗藥抗體。接受ABBV-3373治療的患者中，有一位在第12周出現(xiàn)治療期間出現(xiàn)的抗藥抗體，該患者的抗藥抗體滴度較高（>100），并在第4周給藥后發(fā)生過(guò)敏性休克，之后永久停用該藥物。

我們現(xiàn)在推測(cè)來(lái)看，大概是因?yàn)榘l(fā)生該不良反應(yīng)事件，該療法在2020年就終止，著實(shí)令人惋惜。

03

自免ADC的未來(lái)

但是2025年8月，艾伯維帶來(lái)了一款新的糖皮質(zhì)激素為載荷的ADC。其主要靶向CD19，但是治療的不是自免，而是B細(xì)胞淋巴瘤。其旨在降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)毒性，同時(shí)具有三種不同的作用機(jī)制（MOA）以提高治療效果：（1）抗體介導(dǎo)遞送糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）有效載荷以激活細(xì)胞凋亡；（2）抑制CD19信號(hào)通路；（3）通過(guò)抗體骨架的去巖藻糖基化增強(qiáng)Fc片段介導(dǎo)的效應(yīng)功能。

ABBV-319在體外對(duì)多種惡性B細(xì)胞系以及體內(nèi)細(xì)胞系來(lái)源的異種移植模型和患者來(lái)源的異種移植模型（PDX）均表現(xiàn)出強(qiáng)效的GRM驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤活性。

除此之外，正如文章開(kāi)頭所述，或許VISTA會(huì)是自免ADC未來(lái)的一個(gè)不錯(cuò)的靶點(diǎn)，VISTA 獨(dú)特的生物學(xué)特性，例如其快速內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)積累，使其成為 ADC 療法的理想選擇。Lifordi 的主要ADC候選藥物L(fēng)FD-200的臨床前研究表明，該藥物具有血清半衰期短、免疫細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)以及能夠在這些細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期發(fā)揮免疫抑制功能，且不會(huì)產(chǎn)生全身給藥相關(guān)的毒性。

目前，其治療RA的臨床I期試驗(yàn)正在進(jìn)行。這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、單次/多次給藥（SAD/MAD）I期臨床試驗(yàn)計(jì)劃在美國(guó)以外的七個(gè)研究中心招募176名受試者。該研究將評(píng)估皮下注射LFD-200的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)是基于此前在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (ACR) 上公布的結(jié)果進(jìn)行的，結(jié)果顯示LFD-200 能夠在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物 (NHP) 的免疫細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)至少7天的持續(xù)糖皮質(zhì)激素 (GC) 暴露。該候選藥物在13周的臨床相關(guān)劑量給藥后，還能抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，且未觀察到毒性反應(yīng)。

國(guó)內(nèi)方面不必多說(shuō)，映恩生物在這個(gè)方面專(zhuān)門(mén)搭建了自己的平臺(tái)——DIMAC。DIMAC提供了系統(tǒng)性暴露更低、療效更強(qiáng)及安全性更好的靶向治療方案以重塑自身免疫性疾病的治療。DIMAC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的分子在臨床前研究中展現(xiàn)了有效及廣泛的抗炎活性，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定性高及系統(tǒng)性暴露低，有望為慢性自身免疫性疾病患者提供更低副作用、更有效的治療方案。

目前，其主打管線DB-2304靶向BDCA2，已經(jīng)進(jìn)入了臨床I期階段。

結(jié)語(yǔ)：無(wú)論怎么說(shuō)，ABBV-3373這款A(yù)DC的失敗為我們提供了非常寶貴的經(jīng)驗(yàn)，例如它的療效其實(shí)和阿達(dá)木單抗差距其實(shí)不是很大，例如它導(dǎo)致了一例患者的重度過(guò)敏反應(yīng)，但它仍然為后來(lái)者開(kāi)創(chuàng)了一條新的路，一條降低炎癥治療副反應(yīng)的新路。

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