上海
在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療中，EGFR-TKI奧希替尼已成為
EGFR突變患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，耐藥問題始終是一大挑戰(zhàn)。其中，
MET擴(kuò)增是被廣泛確認(rèn)的耐藥機(jī)制之一。既往研究提示，
MET擴(kuò)增介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥可能通過對MET和EGFR的雙重抑制來克服。
近期，知名期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志》（
Journal of Thoracic Oncology
JTO）發(fā)表MD Anderson癌癥中心樂秀寧教授領(lǐng)銜的ORCHARD研究成果。研究表明，在經(jīng)一線奧希替尼治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且伴有MET擴(kuò)增的晚期NSCLC患者中，奧希替尼聯(lián)合MET-TKI賽沃替尼帶來令人鼓舞的臨床獲益。
截圖來源：Journal of Thoracic Oncology
ORCHARD是一項(xiàng)多中心、2期平臺型研究，旨在評估
EGFR突變晚期NSCLC患者一線奧希替尼治療后的耐藥機(jī)制，以探索疾病進(jìn)展后的治療方案。此次發(fā)表的部分共納入32例患者，所有患者均經(jīng)二代測序確認(rèn)存在
MET擴(kuò)增，接受奧希替尼（80 mg，每日一次）聯(lián)合賽沃替尼（300 mg或600 mg，每日一次），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
研究結(jié)果顯示，經(jīng)研究者評估的客觀緩解率（ORR）達(dá)到47%，均為部分緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為14.5個(gè)月，在緩解患者中，6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)的緩解率分別為80%、60%和39%。從首次用藥到緩解的中位時(shí)間為1.4個(gè)月。
尤其值得注意的是，在基線MET基因拷貝數(shù)較高（GCN≥10）的患者中，ORR進(jìn)一步提高至53%，提示MET GCN可能作為療效預(yù)測的生物標(biāo)志物。此外，多數(shù)患者在治療中觀察到腫瘤縮小，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病灶可評估的12例患者中，僅有少數(shù)（25%）出現(xiàn)CNS的首次進(jìn)展。
▲基線分子改變與最佳治療應(yīng)答（圖片來源：參考資料[1]）
患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.6個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月時(shí)的PFS率分別為59%、37%和29%。中位總生存期（OS）為20.7個(gè)月。
聯(lián)合治療的安全性與兩種藥物已知的安全性特征一致，未出現(xiàn)新的安全信號。所有患者均報(bào)告了至少一次治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），常見包括惡心（44%）、疲勞（31%）、腹瀉（25%）和關(guān)節(jié)痛（25%）。其中，44%（14例）患者出現(xiàn)3級及以上TEAE，以肺炎（3例[9%]）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（2例[6%]）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（2例[6%]）為主。
基于3期SACHI研究結(jié)果，今年稍早時(shí)候，賽沃替尼和奧希替尼的聯(lián)合方案已在中國獲批用于
EGFR突變陽性、經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展且伴
MET擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。目前，該聯(lián)合方案對比鉑類雙藥化療的效果正在全球多中心的3期SAFFRON研究中進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。
期待這一治療方案繼續(xù)取得積極進(jìn)展，為EGFR-TKI耐藥后的精準(zhǔn)治療以及耐藥后避免或推遲化療提供重要選擇。
題圖來源：123RF
參考資料
[1] Xiuning Le, et al., (2025). Osimertinib Plus Savolitinib in Patients With EGFR-Mutated Advanced NSCLC With MET Alterations After First-Line Osimertinib: Clinical Outcomes, Safety, and Biomarker Analysis: A Brief Report. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, DOI: 10.1016/j.jtho.2025.10.009
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