2025年11月20日，中央研究院Yi-Ping Hsueh和Chien-Yao Wang團隊在《Molecular Psychiatry》發(fā)表：Shared and divergent alteration of whole-brain connectivity and sensory deficits in multiple autism mouse models，揭示了多種自閉癥小鼠模型中全腦連接性的共有與差異性改變及其與感覺缺陷的關系。

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種異質性的神經(jīng)發(fā)育性失連接綜合征。識別其中的神經(jīng)環(huán)路缺陷對于理解ASD的病因至關重要，然而多個腦區(qū)的參與以及遺傳變異的多樣性使這一分析變得復雜。研究利用AI全腦圖譜平臺BM-auto分析三種ASD小鼠模型（Tbr1?/?、Nf1?/?、Vcp?/R95G），發(fā)現(xiàn)盡管各自環(huán)路異常不同，但均在梨狀皮層（調控嗅覺與社會行為的關鍵區(qū)域）表現(xiàn)出一致缺陷：Thy1-YFP信號減弱、陽性神經(jīng)元減少并伴有嗅覺辨別障礙。操控該腦區(qū)可改變社會行為凸顯其在ASD中的核心作用。

圖一 Tbr1、Nf1和Vcp缺陷導致Thy1-YFP小鼠大腦中YFP分布模式的差異

BM-auto分析顯示，Tbr1?/?小鼠相較于其野生型同窩對照，傾向于在更多腦區(qū)表現(xiàn)出更高的YFP信號。相比之下，Nf1?/?小鼠則在更多腦區(qū)表現(xiàn)出比野生型同窩對照更低的YFP信號。Vcp?/R95G小鼠則呈現(xiàn)出壓倒性的YFP信號減弱，在左右半球分別有254個和228個腦區(qū)的YFP信號降低，僅有三個腦區(qū)在左右半球顯示出高于野生型同窩對照的YFP信號。因此，Tbr1、Nf1和Vcp的缺陷對Thy1-YFP報告基因在小鼠大腦中的分布產(chǎn)生了截然不同的影響。

圖二 Tbr1、Nf1和Vcp缺陷對不同腦區(qū)中Thy1-YFP神經(jīng)元數(shù)量的影響各不相同

除了總體YFP信號外，作者還基于胞體中的信號分析了Thy1-YFP神經(jīng)元的數(shù)量。

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結果：

總體而言，Tbr1、Nf1和Vcp缺陷也影響了不同腦區(qū)中Thy1-YFP神經(jīng)元的數(shù)量。與總體YFP信號的結果類似，Tbr1?/?小鼠大腦中有更多區(qū)域含有更多的YFP陽性細胞。與YFP信號的結果不同的是，Nf1?/?小鼠在更多腦區(qū)表現(xiàn)出YFP陽性細胞數(shù)量的增加。而Vcp?/R95G小鼠再次顯示出更多腦區(qū)的YFP陽性細胞數(shù)量減少。因此，Tbr1、Nf1和Vcp缺陷對腦區(qū)中Thy1-YFP神經(jīng)元數(shù)量的影響也各不相同。

圖三 Tbr1?/?小鼠中向VP的過度連接

基于全腦分析的結果，作者進一步開展了逆行標記實驗以闡明腦連接性的變化。研究選取了兩個不含Thy1-YFP神經(jīng)元的VP（負責軀體感覺）和LGd（參與視覺處理）作為示例。在Tbr1?/?小鼠中，這兩個區(qū)域卻顯示出更強的YFP信號，提示可能接收了更多來自皮層的投射。為驗證這一點，作者在VP和LGd注射了可逆行標記上游神經(jīng)元的CTB。

結果：

向VP投射的同側初級軀體感覺皮層（尤其是上肢區(qū)）和次級軀體感覺皮層，在Tbr1?/?小鼠中顯著增強；同時，來自上丘等中腦運動相關區(qū)域的投射則略有減弱。這些發(fā)現(xiàn)表明，Tbr1基因劑量不足導致感覺皮層與丘腦之間的連接過強，而某些運動相關通路則輕微減弱，揭示了Tbr1在調控感覺-丘腦環(huán)路中的關鍵作用。

圖四 化學遺傳學抑制PIR所引起的行為變化

為了進一步評估梨狀皮層（PIR）在嗅覺辨別和相互社交互動中的作用，作者在野生型小鼠中采用了化學遺傳學失活策略來調控PIR的活動。AAV感染兩周后，小鼠經(jīng)過數(shù)天的環(huán)境適應依次接受兩次嗅覺辨別測試（間隔一周）和兩次相互社交互動測試（間隔三天）。在嗅覺辨別方面，C21處理干擾了野生型小鼠的嗅覺感知：在第一次試驗中，小鼠對檸檬烯的嗅聞時間并未顯著長于礦物油；在第六次試驗中，對新氣味2-庚醇的嗅聞時間也與熟悉氣味檸檬烯相當。這種C21效應具有特異性，因為一周后同一組小鼠在接受溶劑對照處理時，其嗅覺反應未受影響。這些結果表明，PIR失活確實會損害嗅覺感知與辨別能力。在相互社交互動實驗中，小鼠在第1天接受溶劑對照處理，在第4天接受C21處理，隨后分別與一只陌生小鼠接觸。作者對其進行姿態(tài)估計，比較第1天與第4天的行為特征發(fā)現(xiàn)，PIR抑制顯著減少了鼻對尾和并排互動行為，但未影響其他類型的社交互動。與此一致的是，C21注射后小鼠的環(huán)顧行為明顯增加。這些結果表明，PIR調控社交行為，其中鼻對尾和并排互動尤其依賴于PIR的正?；顒?。

綜上所述，感覺相關腦區(qū)中的Thy1-YFP神經(jīng)元易受ASD相關功能障礙的影響。皮層感覺區(qū)域的異常發(fā)育和/或功能可能在ASD的病因中起關鍵作用。未來應深入研究各個皮層感覺區(qū)域具體的連接性和功能缺陷。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03340-2

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