編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀云南省腫瘤醫(yī)院楊潤祥教授接受專訪，就“安羅替尼治療廣泛期小細胞肺癌單中心回顧性研究”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

楊潤祥

云南省腫瘤醫(yī)院

二級教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，科主任

美國MD安德森癌癥中心 訪問學(xué)者

云南省云嶺學(xué)者、云嶺名醫(yī)、云南省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才

中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科學(xué)專業(yè)委員會 副主任委員

中國抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會惡性間皮瘤專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會 常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）小細胞肺癌專家委員會 常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會 委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）臨床研究專家委員會 委員

云南省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會 主任委員

云南省抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會 主任委員

云南省肺癌防治協(xié)會小細胞肺癌專業(yè)委員會 主任委員

主持國家自然科學(xué)基金課題5項

主編人民衛(wèi)生出版社專著《免疫檢查點抑制劑不良事件識別與管理》《腫瘤合并癥治療例析》《腫瘤急癥治療例析》

分中心PI完成/在研藥物臨床研究170余項，多個創(chuàng)新藥物獲批上市

第一/通訊作者發(fā)表論文在JAMA、Nature Medicine、STTT等期刊

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：安羅替尼已經(jīng)在廣泛期小細胞肺癌一線和三線及以上均獲批了適應(yīng)癥，本研究回顧性的分析了后線治療的患者療效和預(yù)后因素，請您談?wù)劚狙芯吭O(shè)計的初衷？

楊潤祥教授：

小細胞肺癌（SCLC）具有高度侵襲性、早期轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的特點，約占所有肺癌病例的13-15%[1]。其中，約70%的SCLC患者在初診時就已經(jīng)處于廣泛期（Extensive-stage，ES），5年生存率僅為3%-5%[2]。在化療時代，依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物是ES-SCLC患者的標準一線治療方案，但這種方案所能達到的中位總生存期（OS）僅為10個月左右[3]，難以滿足臨床治療需求。隨著免疫治療的快速發(fā)展，含鉑雙藥化療聯(lián)合免疫治療成為目前ES-SCLC一線標準治療方案，改變了ES-SCLC一線治療格局，但大多數(shù)患者仍會在短期內(nèi)進展，后線治療選擇極為有限，預(yù)后較差。

安羅替尼作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能有效抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[4]，在非小細胞肺癌中已顯示出良好的抗腫瘤活性，并在ES-SCLC的一線和三線及以上治療中獲批適應(yīng)癥。然而，目前關(guān)于其在真實世界后線治療中的療效及影響預(yù)后的關(guān)鍵因素仍缺乏系統(tǒng)性研究?；诖耍覀儓F隊開展了這項單中心回顧性研究，旨在評估安羅替尼在ES-SCLC后線治療中的實際臨床價值[5]。

我們的研究設(shè)計主要基于以下幾個方面的考慮：首先，雖然安羅替尼已獲批用于ES-SCLC的三線治療，但臨床實踐中患者可能在不同治療線數(shù)接受該藥物，因此需要更全面的真實世界數(shù)據(jù)來評估其在不同治療場景下的療效和安全性。其次，SCLC患者的預(yù)后受多種因素影響，如體能狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位、既往治療史等，通過回顧性分析這些因素與安羅替尼療效的關(guān)系，可為臨床醫(yī)生提供更精準的治療決策依據(jù)。此外，我們團隊長期致力于SCLC的臨床與基礎(chǔ)研究，建立了較為完善的SCLC患者數(shù)據(jù)庫和耐藥生物樣本庫，這為開展高質(zhì)量的真實世界研究提供了堅實基礎(chǔ)。通過本研究，我們期望能夠為優(yōu)化ES-SCLC的后線治療策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并為未來的前瞻性研究奠定基礎(chǔ)。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：本研究整體結(jié)果如何？哪些數(shù)據(jù)或結(jié)論給我們帶來了怎樣的提示？

楊潤祥教授：

本研究納入118例接受治療的ES-SCLC患者，結(jié)果顯示安羅替尼在三線及以上治療中的中位無進展生存期（PFS）為4.5個月，OS為10.2個月。在96例單藥治療組中，中位PFS和OS分別為4.4個月和9.9個月，而16例安羅替尼聯(lián)合免疫或化療組的中位PFS和OS分別為4.0個月和11.6個月。這些數(shù)據(jù)表明，安羅替尼在ES-SCLC的后線治療中具有一定的抗腫瘤活性，能夠為患者帶來一定的生存獲益，尤其是在缺乏其它治療選擇的背景下，這一結(jié)果具有重要的臨床意義。

在預(yù)后因素分析中，我們發(fā)現(xiàn)無肝轉(zhuǎn)移、體能狀態(tài)較好（ECOG PS 0-1分）以及無骨轉(zhuǎn)移的患者具有更長的PFS和OS。多因素分析進一步證實，ECOG PS評分、肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)以及是否聯(lián)合放療是PFS的獨立預(yù)后因素，而ECOG PS評分和肝轉(zhuǎn)移狀態(tài)同樣顯著影響OS。這些結(jié)果提示，臨床醫(yī)生在制定后線治療方案時需充分考慮患者的基線特征，例如對于體能狀態(tài)較差或存在肝轉(zhuǎn)移的患者，可能需要更積極的治療策略或更密切的隨訪監(jiān)測。此外，安羅替尼聯(lián)合放療可顯著改善PFS，提示聯(lián)合局部治療可能進一步增強抗腫瘤效應(yīng)，未來值得進一步探索聯(lián)合治療的最佳模式。

在腫瘤標志物分析中，我們發(fā)現(xiàn)基線神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平較低的患者預(yù)后更好，但治療前后NSE和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）的動態(tài)變化與療效無顯著相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)提示，NSE可能作為預(yù)測安羅替尼療效的潛在生物標志物，但其動態(tài)監(jiān)測價值有限。總體而言，本研究為安羅替尼在ES-SCLC后線治療中的應(yīng)用提供了重要的真實世界證據(jù)，并揭示了影響療效的關(guān)鍵因素，為臨床實踐提供了有價值的參考。但本研究仍然存在一些局限性與不足：（1）本研究為單中心回顧性研究，可能存在一定的統(tǒng)計學(xué)誤差、選擇性偏倚；（2）SCLC三線及以上治療僅有安羅替尼一種藥物獲批，因此本研究未能夠設(shè)置對照組等。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您的團隊建立了小細胞肺癌數(shù)據(jù)庫及耐藥生物樣本庫，多年來致力于腫瘤轉(zhuǎn)移機制研究、腫瘤耐藥機制研究、腫瘤代謝與營養(yǎng)、腫瘤免疫微環(huán)境等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。請您談?wù)勑〖毎伟┮痪€或后線治療中未來可能比較熱門的趨勢？

楊潤祥教授：

隨著對SCLC分子機制和腫瘤微環(huán)境認識的不斷深入，未來該領(lǐng)域的研究將呈現(xiàn)多元化發(fā)展趨勢。在免疫治療方面，盡管PD-1/PD-L1抑制劑已進入ES-SCLC一線治療，但整體有效率仍有限，如何進一步提高免疫治療的療效是當前的研究熱點。未來可能會聚焦于探索更有效的聯(lián)合治療策略，例如免疫聯(lián)合靶向治療、雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，或通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來增強免疫應(yīng)答。尋找可靠的預(yù)測標志物以精準篩選免疫治療獲益人群也是重要方向。

在靶向治療領(lǐng)域，Delta樣蛋白3（DLL3）因其在SCLC中的高表達而成為極具潛力的治療靶點，目前針對DLL3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和雙特異性抗體的臨床研究已顯示出初步療效。針對MYC、PARP、BCL-2等靶點的藥物也在積極探索中，未來可能為SCLC患者提供更多治療選擇。

溶瘤病毒治療和表觀遺傳調(diào)控也是未來可能的熱點。溶瘤病毒可通過選擇性殺傷腫瘤細胞并激活免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，而表觀遺傳藥物如組蛋白去乙酰化酶抑制劑可能逆轉(zhuǎn)SCLC的耐藥表型。此外，液體活檢和人工智能技術(shù)的應(yīng)用將進一步提升SCLC的診療水平。總體而言，未來SCLC的治療將更加注重個體化和多學(xué)科協(xié)作，通過整合基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化，推動該領(lǐng)域取得突破性進展。

參考文獻：

[1]張欣,等.小細胞肺癌的免疫治療研究進展.國際呼吸雜志.2021;41(11):861-865.

[2]Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers.2021 Jan 14;7(1):3.

[3]Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol. 2012 May 10;30(14):1692-8.

[4]Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol. 2018 Nov 1; 4(11):1569-1575.

[5]楊潤祥，等。安羅替尼治療廣泛期小細胞肺癌單中心回顧性研究，CSCO.2025;263;23508

指導(dǎo)專家：楊潤祥教授 編輯：三一

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