2025年11月最后一周，全球創(chuàng)新藥行業(yè)，迎來了兩場臨床研發(fā)失敗。

在短短四天內(nèi)，全球代謝藥物巨頭諾和諾德與老牌跨國藥企強生，相繼在阿爾茨海默癥（AD）的三期與二期關鍵臨床試驗中，遭遇挫敗。

作為近年來連續(xù)放倒諸多跨國藥企的一個高難度適應癥，阿爾茨海默癥再次顯示出“創(chuàng)新藥天坑”的恐怖之處。

首先是諾和諾德，這家公司賭的是旗下頭號王牌，也是近年全球最熱門的明星藥物之一：司美格魯肽。

11月24日，諾和諾德宣布，其口服版司美格魯肽在治療早期阿爾茲海默癥的兩項關鍵III期臨床試驗（EVOKE和EVOKE+）中，在主要臨床研究終點上與安慰劑相比，未能顯示出統(tǒng)計學意義上的治療優(yōu)勢。

鑒于上述結果，諾和諾德當日股價大跌，公司也已經(jīng)決定停止這兩項試驗的后續(xù)延展研究。

此前，行業(yè)中存在一個普遍猜測，認為GLP-1類藥物可以通過抗炎和改善代謝來治療阿爾茨海默癥，甚至有阿爾茨海默癥是“第III型糖尿病”的假說。

這次諾和諾德的臨床試驗失敗，是對上述猜測的一個無情而徹底的否定。

諾和諾德這次在阿爾茨海默癥上的失敗嘗試，充分體現(xiàn)了這個適應癥的一大特點：研究界對于其發(fā)病機理幾乎一無所知，研發(fā)策略基本依賴于各種假想、猜測以及偶然的觀察。

2020年11月，諾和諾德發(fā)布了一項司美格魯肽在三項針對心血管適應癥的臨床研究數(shù)據(jù)的事后匯總分析，結果顯示：GLP-1治療組發(fā)生癡呆的風險，比安慰劑組整整低了53%。

具體而言，總共15820名患者，在經(jīng)過平均3.6年的隨訪之后，安慰劑組有32人發(fā)展為阿爾茨海默癥，而GLP-1藥物治療組只有15人。

雖然病例人數(shù)并不多，但是“降低53%”這個數(shù)字實在是太驚艷了，以至于諾和諾德認為自己手里拿的不僅僅是減重領域的“倚天劍”，更是整個醫(yī)藥江湖苦尋多年的可以治療阿爾茨海默癥的“屠龍刀”。

這簡直是連網(wǎng)絡爽文都不敢這么寫的一個天胡局。

隨后，處于興奮狀態(tài)中的諾和諾德，做出了一個非常激進的決策。

2020年12月16日，諾和諾德正式對外宣布，啟動口服司美格魯肽（14mg劑型）治療早期阿爾茲海默癥的關鍵III期臨床試驗計劃，也就是此次宣告失敗的EVOKE和EVOKE+臨床研究。

當時，這一決定被視為極其大膽，因為直接跳過臨床II期進入III期，在AD領域是非常罕見的操作。

最終結果，證明這是一場災難。

雖然諾和諾德從未披露上述臨床研究的單一成本，但是根據(jù)全球制藥行業(yè)阿爾茲海默癥III期臨床試驗的標準成本模型，這兩項入組患者合計超過3600人的臨床研究，其實際成本應該遠超10億美元。

這兩項臨床試驗的最終結果，不僅基本排除了GLP-1藥物治療阿爾茨海默癥的可能性，更加殘酷地否決了目前業(yè)界對于阿爾茨海默癥的一些流行的觀點。

諾和諾德公布的信息顯示，司美格魯肽確實改善了一些代謝和炎癥相關的生物標志物，但是對于阿爾茲海默癥的治療效果幾乎為0。

這說明，代謝軸與阿爾茲海默癥之間的關聯(lián)性，遠沒有業(yè)界之前認為的那么強烈，甚至可能毫無關系。

之前諾和諾德在2020年發(fā)布的“降低53%風險”的匯總分析數(shù)據(jù)，分母有1.5萬人，而分子只有47例（32例+15例），很有可能只是一次偶然的、隨機的數(shù)據(jù)波動。

如果說諾和諾德的失敗，多少有過于隨性的因素，另一家跨國藥企強生此次遭遇失敗的臨床試驗，在啟動之初，則是被業(yè)界公認為“設計最嚴謹、科學假設最扎實”的治療阿爾茨海默癥的臨床研究之一。

在阿爾茨海默癥的“淀粉樣蛋白假說”被多個失敗的臨床試驗證偽之后，強生把瞄準器對準了Tau蛋白。

業(yè)界確實有很多的解剖學和影像學證據(jù)表明，淀粉樣蛋白的沉積量與阿爾茨海默癥的進展程度不相關。相反，Tau蛋白的沉積量和位置，與認知能力下降的線性關系極強。

強生推出了一款單克隆抗體Posdinemab，這款單抗主要攻擊細胞外的Tau蛋白，試圖在病變蛋白從一個神經(jīng)元向其它神經(jīng)元轉移的途中將其“狙殺”，其假設邏輯是：只要阻斷了傳播路徑，就能把病情鎖定在局部，阻止大腦神經(jīng)系統(tǒng)的全面崩盤。

在患者的選擇上，強生也采用了高度差異化的策略，其假設基礎是：如果患者處于早期，Tau蛋白很少，藥效可能不明顯；如果患者處于晚期，Tau蛋白已經(jīng)完成了充分的傳播，“阻斷”的意義已經(jīng)不大。

于是，處于病程進展的中間段，也就是Tau蛋白剛開始擴散，但還沒到泛濫程度的患者，成為強生的目標。

為了實現(xiàn)上述患者篩選，強生還專門開發(fā)了一種專有的基于血液的生物標志物，甚至對患者進行PET掃描，以判斷是否適合入組。

即使是基于如此嚴謹?shù)倪壿嫾僭O，最終還是沒有逃脫失敗的命運。

2025年11月底，強生對外宣布，基于中期審查結果，Posdinemab在延緩阿爾茨海默癥臨床病情惡化方面，未達到統(tǒng)計學意義。

這一結果，不僅僅是單個臨床試驗的失敗，也指向一個讓人悲觀的結論：關于阿爾茨海默癥的發(fā)病機理，在淀粉樣蛋白假說基本被證偽之后，Tau蛋白假說很可能也不正確。

強生的這次失敗，不是因為臨床方案設計草率或執(zhí)行不力，而是因為人類目前對阿爾茲海默癥病理機制的理解，或許還存在根本性的偏差。

迄今為止所有嘗試的道路，可能都是錯的，這才是最讓人絕望的地方。

目前，全球每年新增超過600萬人的阿爾茨海默癥患者，存量患者超過5000萬人，要治療這一“地獄難度”的疾病，仍然亟需更多的努力。

強生公司表示，將繼續(xù)開發(fā)阿爾茨海默病的藥物，繼續(xù)推進包括JNJ-2056在內(nèi)的其他Tau蛋白項目。

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