蛋白質(zhì)工程向來是生物學(xué)領(lǐng)域中不可忽視的一項(xiàng)重要領(lǐng)域，其中蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)關(guān)系到藥物開發(fā)與酶工程等多種極具潛力的應(yīng)用領(lǐng)域。

相較于傳統(tǒng)設(shè)計(jì)策略，研究員或許更為眼饞如 AI 文生圖這種大眾化設(shè)計(jì)，直接告訴 AI 自己需要什么蛋白質(zhì)，讓 AI 去生成就行。而現(xiàn)在，上海交通大學(xué)的一支團(tuán)隊(duì)就成功開發(fā)出了一種全新細(xì)粒度多模態(tài)數(shù)據(jù)交互框架 ProtDAT，能夠根據(jù)描述性蛋白質(zhì)文本輸入設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)。

該研究以「Ab-initio amino acid sequence design from protein text description with ProtDAT」為題，于 2025 年 11 月 26 日發(fā)布在《Nature Communications》。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65562-w

從「文本描述」到「蛋白序列」

用過 AI 生圖的大家大概可以想象這么一個(gè)畫面：在紙上寫下一句話，描述想要的蛋白，比如 「一個(gè)能在 37°C 下穩(wěn)定、對(duì) pH 7.4 敏感、有較強(qiáng)親水界面的酶」，然后點(diǎn)擊「生成」。幾秒鐘后，一串氨基酸序列出現(xiàn)——這可能是一種全新的蛋白。

這大概就是對(duì) ProtDAT 比較親切的一種描述。學(xué)術(shù)界以往的成果表明，從文本中生成蛋白質(zhì)序列是可行的。受大語言模型啟發(fā)，團(tuán)隊(duì)就一個(gè)基于任何指定文本描述訓(xùn)練數(shù)據(jù)集生成蛋白質(zhì)序列的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)框架，在模態(tài)融合解碼器層設(shè)計(jì)了多模態(tài)交叉注意力機(jī)制（MCM），用于實(shí)現(xiàn)不同模態(tài)信息的細(xì)粒度蛋白質(zhì)序列-文本交互。

圖 1：ProtDAT 的概述。

這讓 AI 能把「人類對(duì)功能的文字描述」直接映射到「分子級(jí)別、可編碼的蛋白序列空間」。鑒于 ProtDAT 是一個(gè)從頭開始訓(xùn)練的框架，這也讓它解決了 PLMs 在蛋白質(zhì)序列生成中因蛋白質(zhì)描述文本指導(dǎo)不足而存在的重大問題。

ProtDAT 提出了一種新的交叉注意力機(jī)制，即 MCM，專門設(shè)計(jì)用于處理綜合信息，為蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)提供直觀、符合人類邏輯的路徑。它將兩種不同模態(tài)的交互集成在單個(gè)模型中，從基礎(chǔ)層面建立更穩(wěn)定的鏈接。

在 ProtDAT 框架內(nèi)對(duì)瑞士蛋白數(shù)據(jù)庫 Swiss-Prot 中的 20,000 對(duì)文本序列進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其準(zhǔn)確度高于實(shí)驗(yàn)中最佳方法的性能，pLDDT 提高了 23.34%，TM-score 提高了 76.45%，RMSD 降低了 24.41%。

MCM 測(cè)試表現(xiàn)

既然 ProtDAT 提出了一種全新的機(jī)制 MCM，那就來關(guān)注一下它的作用與實(shí)際測(cè)試結(jié)果。

圖 2：ProtDAT 性能的綜合評(píng)價(jià)。

團(tuán)隊(duì)觀察到，隨著序列長度的增加（最大至 500），平均注意力權(quán)重也在變化。標(biāo)示蛋白質(zhì)提示貢獻(xiàn)度的數(shù)據(jù)雖然也在下降，但序列長度達(dá)到 1000 后，這個(gè)值穩(wěn)定在了約 20%。這進(jìn)一步證明文本描述在生成早期階段確保了對(duì)關(guān)鍵氨基酸標(biāo)記的準(zhǔn)確指令，并在蛋白質(zhì)序列增長時(shí)繼續(xù)提供方向性支持。

這說明 MCM 解決了現(xiàn)有方法中蛋白質(zhì)描述文本指導(dǎo)不足的問題，促進(jìn)了多模態(tài)整合。而在消融實(shí)驗(yàn)中，ProtDAT 在多個(gè)評(píng)估維度上相較于 ProtDAT（不含 MCM）取得了顯著改進(jìn)。蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)評(píng)估前者全面碾壓后者；亞細(xì)胞定位里 MCM 的數(shù)據(jù)提升更明顯；在功能相似性檢索里返回值與檢索指標(biāo)也更為優(yōu)秀。

文字生成蛋白質(zhì)

論文用設(shè)計(jì)遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)序列、生成有天然蛋白質(zhì)特征的序列等案例揭示了 MCM 這個(gè)新型注意力機(jī)制的優(yōu)秀性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ProtDAT 生成的蛋白質(zhì)序列有效地整合了文本信息，在結(jié)構(gòu)合理性、功能性和結(jié)構(gòu)相似性方面取得了顯著性能，pLDDT 平均提高了 18.65，0.TM-score 提高了 26，RMSD 減少了 1.2 ?。

團(tuán)隊(duì)計(jì)劃利用更廣泛的標(biāo)注蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集擴(kuò)展 ProtDAT 的語言能力，并采用不同領(lǐng)域的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來擴(kuò)大其覆蓋規(guī)模。相關(guān)研究可于 Github 獲取。

https://github.com/GXY0116/ProtDAT