編者按

潰瘍性結(jié)腸炎是一種免疫介導(dǎo)的慢性大腸炎癥性疾病。盡管潰瘍性結(jié)腸炎的靶向治療取得了顯著進(jìn)展，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者對(duì)治療無反應(yīng)，并持續(xù)存在腹痛、血便、生活質(zhì)量差以及結(jié)直腸癌等疾病相關(guān)并發(fā)癥。潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜炎癥特點(diǎn)是大量適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞和漿母細(xì)胞）和固有免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的浸潤。目前的潰瘍性結(jié)腸炎治療方法抑制T細(xì)胞運(yùn)輸和免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，但并未解決激活的B細(xì)胞系統(tǒng)問題。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)的一例病例討論，探索了CD19 CAR T細(xì)胞療法在治療多重耐藥潰瘍性結(jié)腸炎中的作用。

患者情況

一例21歲女性嚴(yán)重多重耐藥潰瘍性結(jié)腸炎患者，她拒絕了結(jié)腸切除術(shù)，接受了靶向CD19的自體嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療。既往使用潑尼松龍、美沙拉嗪、英夫利西單抗、烏司奴單抗、奧扎莫德、維多珠單抗、烏帕替尼、菲格替尼以及環(huán)孢素聯(lián)合米利尤單抗的治療均未誘導(dǎo)臨床緩解。

治療情況

鑒于既往研究顯示潰瘍性結(jié)腸炎中存在黏膜B細(xì)胞反應(yīng)失調(diào)，研究者決定使用靶向CD19的T細(xì)胞銜接器貝林妥歐單抗治療該患者。貝林妥歐單抗治療（分三次給藥）僅導(dǎo)致疾病活動(dòng)度的短暫改善，并未實(shí)現(xiàn)血液和結(jié)腸B細(xì)胞的持續(xù)耗竭，也未降低抗整合素αvβ6抗體水平（圖1A）。

圖1. 循環(huán)B細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞計(jì)數(shù)及愈合情況評(píng)估

治療情況

為了增強(qiáng)B細(xì)胞耗竭的深度，研究者決定進(jìn)行自體CD19 CAR T細(xì)胞輸注。這種治療方法先前已被證明可在B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中誘導(dǎo)B細(xì)胞和漿母細(xì)胞的深部組織耗竭。

在給予標(biāo)準(zhǔn)的淋巴細(xì)胞清除化療后，輸注了自體CD19 CAR T細(xì)胞，劑量為每公斤體重1×10^6個(gè)細(xì)胞。CAR T細(xì)胞迅速擴(kuò)增，并導(dǎo)致外周和黏膜B細(xì)胞耗竭（圖1A和1B）。在14周的隨訪期內(nèi)，患者出現(xiàn)并維持了臨床和生化緩解（圖1C和1D），且未使用伴隨療法。內(nèi)鏡、組織學(xué)和超聲評(píng)估顯示黏膜隨時(shí)間推移出現(xiàn)愈合跡象（圖1E）?；颊唧w重增加了9公斤，并恢復(fù)了職業(yè)活動(dòng)。

除第3天發(fā)生1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征并自行緩解外，研究者認(rèn)為未發(fā)現(xiàn)與CAR T細(xì)胞治療相關(guān)的急性毒性事件。觀察到無癥狀性低丙種球蛋白血癥和一例孤立的中性粒細(xì)胞減少癥事件，后者接受了單次粒細(xì)胞集落刺激因子治療。治療反應(yīng)與糞便中分泌型IgA水平降低和血清抗整合素αvβ6抗體消失相關(guān)。

病例討論

這些數(shù)據(jù)表明，CD19 CAR T細(xì)胞療法可能誘導(dǎo)難治性潰瘍性結(jié)腸炎快速實(shí)現(xiàn)無藥物緩解，而該疾病先前被認(rèn)為在很大程度上不依賴于B細(xì)胞，因?yàn)槔孜魡慰怪委燂@示無效。由于這些發(fā)現(xiàn)基于單個(gè)病例，需要對(duì)更多潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行CD19 CAR T細(xì)胞治療，以解釋該治療的安全性和有效性，并評(píng)估某些患者亞組是否特別容易出現(xiàn)治療反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：Fabian Müller, M.D. et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Multidrug-Resistant Ulcerative Colitis.Published September 24, 2025.N Engl J Med 2025;393:1239-1241

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