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本文報告1例SEPN1-RM合并脊柱側(cè)凸患兒于北京協(xié)和醫(yī)院接受脊柱矯形融合術(shù)的診療過程及術(shù)后隨訪情況

編者按

《協(xié)和醫(yī)點通》專欄為《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》與“醫(yī)學(xué)界”聯(lián)袂推出，旨在將立足臨床實際，聚焦《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》中常見病與疑難癥的診療方案、學(xué)科指南前沿動態(tài)，以“協(xié)和標準”為基石，通過醫(yī)學(xué)界的全平臺渠道，為全國醫(yī)務(wù)工作者、醫(yī)學(xué)生以及對深度醫(yī)學(xué)知識有需求的公眾，搭建一座權(quán)威、可靠的知識橋梁。期待每一期文章，都能為您“點”透迷霧，“通”達新知，助各位在醫(yī)學(xué)探索的道路上行穩(wěn)致遠。

SEPN1基因（又稱SELENON基因）負責(zé)編碼硒蛋白N（SelN），由SEPN1基因突變所致的先天性肌病稱為SEPN1基因相關(guān)肌病（SEPN1-RM），主要臨床表現(xiàn)包括肌力下降、脊柱僵硬及呼吸衰竭等[1-2]。SEPN1-RM是一種極為罕見的疾病，目前總體患病率未知，全球累計報告病例不足150例[3]。本文報告1例SEPN1-RM合并脊柱側(cè)凸患兒于北京協(xié)和醫(yī)院接受脊柱矯形融合術(shù)的診療過程及術(shù)后隨訪情況，旨在加深臨床醫(yī)師對該病的認知，并為此類罕見病患者的圍術(shù)期管理提供臨床借鑒。

病例資料

患兒男性，11歲，因“脊柱側(cè)凸3年，加重2個月”就診于北京協(xié)和醫(yī)院骨科。該患兒為足月剖宮產(chǎn)娩出，出生體重4.4 kg，新生兒期喂養(yǎng)正常，6個月齡前大運動發(fā)育正常，此后運動發(fā)育逐漸落后于同齡人，18個月可獨立行走，但走路不穩(wěn)，易跌倒，下蹲后起立困難，無法正常跑步。患兒8歲時因咳嗽、喘憋就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，被診斷為咳嗽變異性哮喘，伴嚴重低氧血癥及二氧化碳潴留，予以藥物及機械通氣等對癥治療后好轉(zhuǎn)，同時被診斷為睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，夜間使用呼吸機輔助通氣治療。同年發(fā)現(xiàn)患兒雙肩不等高，X線片提示脊柱側(cè)凸，未予治療。近期發(fā)現(xiàn)患兒胸腰段脊柱畸形較前加重，考慮側(cè)凸進展迅速，且有手術(shù)指征，故收住院并擬行脊柱矯形手術(shù)。

入院時患兒身高153 cm，體重56 kg，雙下肢不對稱，右下肢拖步，呈搖擺步態(tài)，腰部前傾，胸腰段左側(cè)凸畸形，右側(cè)髂嵴較左側(cè)高約2 cm，可見剃刀背，脊柱前屈活動受限，肘關(guān)節(jié)屈曲攣縮，指關(guān)節(jié)輕度過伸，膝外翻。此外，四肢肌力降低（雙下肢近端肌力2~3級，遠端肌力3~4級），雙上肢近端肌力3級，遠端肌力4級。四肢淺感覺減退，腱反射未引出，Babinski征陰性。

?輔助檢查

全脊柱正側(cè)位X線片示脊柱側(cè)凸，胸腰段左側(cè)凸，Cobb角為51°（圖1A、1B）。

圖1 患兒術(shù)前影像學(xué)資料

A.全脊柱正位X線片；B.全脊柱側(cè)位X線片

全血細胞分析、凝血功能基本正常。

生化檢測：肌酸激酶為207 U/L（↑），其余指標基本正常。

血氣分析（吸氧濃度為21.0%）：pH值為7.34，動脈血二氧化碳分壓為50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，↑），動脈血氧分壓為90 mm Hg，血漿碳酸氫根濃度為26.0 mmol/L，血漿乳酸濃度為2.0 mmol/L，標準堿剩余值為0.9 mmol/L。

肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積（FEV1）為0.99 L，F(xiàn)EV1占預(yù)計值的百分比為41.0%；用力肺活量（FVC）為1.02 L，F(xiàn)VC占預(yù)計值的百分比為36.0%；第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）為96.7%，F(xiàn)EV1/FVC占預(yù)計值的百分比為115.0%；采用單次呼吸法測定的肺一氧化碳彌散量（DLCO-SB）占預(yù)計值的百分比為64.0%，提示患兒存在限制性通氣功能障礙伴彌散功能減低。

睡眠呼吸監(jiān)測：佩戴呼吸機后，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)為0次/h，平均血氧飽和度為99.4%，最低血氧飽和度為97.0%，心電圖基本正常。

超聲心動圖示，心臟結(jié)構(gòu)及功能未見明顯異常，左心室射血分數(shù)為71.0%。肌電圖可疑肌源性損害。神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測示，上下肢運動波減低。

雙大腿磁共振成像（MRI）結(jié)果示，雙側(cè)大腿肌肉變薄、多發(fā)脂肪浸潤；頸椎、胸椎、腰椎MRI結(jié)果示，頸椎生理曲度變直，胸椎、腰椎側(cè)彎，椎旁肌、股外側(cè)肌多發(fā)脂肪浸潤（圖1C、1D）。

圖1 患兒術(shù)前影像學(xué)資料

C. 腰椎MRI（箭頭所指為脂肪浸潤的椎旁?。?；Ｄ. 雙大腿MRI（箭頭所指為脂肪浸潤的股外側(cè)?。?/p>

?基因檢測

獲得患兒父母知情同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血，行家系全外顯子測序，并應(yīng)用Sanger測序?qū)σ伤浦虏⊥蛔兾稽c進行驗證。全外顯子測序結(jié)果示，患兒存在SEPN1基因復(fù)合雜合突變。突變1來源于其母親的移碼突變：c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），位于1號外顯子；突變2來源于其父親的無義突變：c.921G＞A（p.Trp307*），位于7號外顯子（圖2）。

圖2 患兒及其父母SEPN1基因 Sanger測序圖

A.患兒父親Sanger測序：外顯子1無突變，外顯子7存在雜合無義突變c.921G＞A（p.Trp307*）；B.患兒母親Sanger測序：外顯子1存在雜合插入突變c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），外顯子7無突變；C.患兒Sanger測序：為SEPN1基因的復(fù)合雜合突變，其中外顯子1存在雜合插入突變c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），外顯子7存在雜合無義突變c.921G＞A（p.Trp307*）

根據(jù)2015年美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）的意見，兩個突變的生物學(xué)致病等級均可能致病[4]，且該突變此前未見報道，為新發(fā)突變位點。該患兒SEPN1基因的復(fù)合雜合突變遺傳自父母，父母各攜帶其中1個雜合突變，符合先證者及其家系成員表型與基因型的遺傳學(xué)共分離規(guī)律。

根據(jù)患兒病史、家族史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、輔助檢查及基因檢測結(jié)果，患兒被確診為SEPN1-RM合并脊柱側(cè)凸。完善術(shù)前檢查后，根據(jù)兒科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)科、麻醉科、重癥醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科會診意見，術(shù)前繼續(xù)應(yīng)用呼吸機治療，并加強呼吸功能鍛煉。圍術(shù)期加用異丙托溴銨及沙丁胺醇霧化吸入治療。全身麻醉下行后路脊柱矯形、內(nèi)固定術(shù)、植骨融合術(shù)（T7~L5）及股四頭肌/椎旁肌活檢，手術(shù)時間為290 min，術(shù)中出血量約1000 mL，自體血回輸420 mL，輸注異體同型紅細胞懸液2個單位，血漿400 mL。術(shù)后返回重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。動脈血氣分析復(fù)查未見低氧血癥或二氧化碳潴留，當(dāng)日轉(zhuǎn)回骨科病房，繼續(xù)接受夜間無創(chuàng)呼吸機通氣治療?；純盒g(shù)后恢復(fù)進程順利，復(fù)查全脊柱正、側(cè)位X線片示矯形效果滿意，Cobb角矯正至9°（圖3），于術(shù)后第7天出院。肌肉活檢病理學(xué)檢查示慢性肌源性損害（圖4）。

圖3 患兒術(shù)后X線影像

A.全脊柱正位X線片；B.全脊柱側(cè)位X線片

圖4 患兒肌肉活檢病理檢查結(jié)果

A.椎旁肌蘇木精-伊紅染色（×100）：肌纖維大小輕度不等，無變性、壞死及吞噬，肌內(nèi)膜和束膜結(jié)締組織增生；B.椎旁肌ATP酶染色（×100）：肌纖維類型不均，Ⅰ型肌纖維占絕對優(yōu)勢；C.股四頭肌蘇木精-伊紅染色（×100）：肌纖維大小明顯不等，部分肌纖維重度萎縮或肥大，個別肥大肌纖維呈漩渦狀改變；肌內(nèi)膜和束膜結(jié)締組織明顯增生；D.股四頭肌ATP酶染色（×100）：Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維比例和分布大致正常

?隨訪情況

患兒恢復(fù)良好，術(shù)后未發(fā)生上呼吸道及肺部感染，繼續(xù)接受夜間無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療，步行500 m后出現(xiàn)氣短癥狀。術(shù)后6個月返院復(fù)查，結(jié)果顯示一般情況良好，患兒身高為163 cm，體重為65 kg。全脊柱正、側(cè)位X線片顯示矯形維持效果滿意，Cobb角為8°。肺功能結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1為1.22 L，占預(yù)計值的百分比為39.0%；FVC為1.23 L，占預(yù)計值的百分比為33.0%；FEV1/FVC為99.1%，占預(yù)計值的百分比為118.0%；DLCO-SB占預(yù)計值的百分比為87.0%，提示仍存在限制性通氣功能障礙伴彌散功能減低。

硒是人體必需的微量元素，具有重要的生理功能。硒蛋白是一類含有微量元素硒的蛋白質(zhì)，硒以硒代半胱氨酸的形式存在于其中，并發(fā)揮抗氧化防御、甲狀腺激素代謝、免疫功能以及DNA合成和修復(fù)等關(guān)鍵作用[5-6]。目前已在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)25種硒蛋白，其中由SEPN1編碼的SelN是目前唯一確定與人類遺傳疾病相關(guān)的硒蛋白[7]。

SelN是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)糖蛋白，具有潛在的鈣結(jié)合EF手模體和含硒代半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，其還原酶活性在基于氧化還原的鈣穩(wěn)態(tài)、針對氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的細胞保護以及促進肌肉組織再生中均發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。

SEPN1基因突變最先見于脊柱強直型肌營養(yǎng)不良，隨后又發(fā)現(xiàn)其與多微小軸空病、先天性肌纖維類型不均以及伴有馬洛里小體樣包涵體的結(jié)蛋白相關(guān)肌病相關(guān)[1,9-10]。這些臨床疾病均為常染色體隱性遺傳病，具有相似的臨床和分子特征，因此逐漸被認為是同一類疾病，并被命名為SEPN1-RM[2]。

復(fù)習(xí)相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，SEPN1-RM常起病隱匿，進展緩慢，病程早期缺乏特異性表現(xiàn)，常被忽視。由于該病較為罕見，目前缺乏對此類患者系統(tǒng)性、全生命周期的隨訪。超過70%的患者在新生兒期至嬰兒期發(fā)病，極大程度影響粗大運動發(fā)育[11]。

在肌無力方面，該病的突出表現(xiàn)為軸向和近端肌肉無力，同時由于膈肌受累，發(fā)病早期即可出現(xiàn)以睡眠相關(guān)呼吸功能不全為突出表現(xiàn)的呼吸功能損害[12-13]。目前所有已報道的病例均會出現(xiàn)呼吸衰竭，但呼吸衰竭程度與肢體無力程度明顯不成比例，約80%的患者10歲左右獨立行走時即表現(xiàn)出呼吸衰竭，并需機械通氣輔助治療[3,14]。

在關(guān)節(jié)方面，約20%的患者表現(xiàn)為遠端關(guān)節(jié)過度松弛并伴肌肉攣縮，例如手過度松弛伴手指屈肌攣縮。80%以上的患者可合并脊柱側(cè)凸，與其他類型脊柱側(cè)凸不同，SEPN1-RM脊柱畸形突出表現(xiàn)為以脊柱屈曲受限為主要特點的脊柱僵硬[14-15]。

在治療方面，約13%的患者選擇配戴支具行保守治療，約40%接受手術(shù)治療，接受手術(shù)治療的平均年齡為13.6歲[16]。盡管目前尚缺乏此類患者平均存活時間的報道，但普遍認為呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸衰竭是影響預(yù)期壽命的重要因素[3]。

目前，尚無針對SEPN1-RM的治愈方法，臨床以對癥支持治療為主。脊柱矯形內(nèi)固定術(shù)可改善脊柱及胸廓畸形，加強脊柱力量支撐，有助于保留呼吸功能，延緩呼吸衰竭進展，進而延長預(yù)期壽命。對于存在呼吸功能受累的患者，盡管側(cè)凸矯形術(shù)形成的創(chuàng)傷可導(dǎo)致術(shù)后短期肺功能下降，但對遠期呼吸功能的保留有積極影響，被視為可行的治療手段之一[3]。

本例患兒的臨床表現(xiàn)與SEPN1-RM的典型特征相符，自幼即表現(xiàn)出肌力差的癥狀，但未引起重視。隨著病情進展，患兒出現(xiàn)哮喘、呼吸衰竭及睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，并逐漸加重，伴隨脊柱屈曲受限的脊柱側(cè)凸。針對呼吸功能不全，已予患兒夜間無創(chuàng)通氣支持，以避免二氧化碳蓄積。鑒于患兒脊柱畸形進展迅速，保守治療存在呼吸功能進一步惡化的風(fēng)險，故經(jīng)充分術(shù)前評估和準備后行脊柱側(cè)凸矯形融合術(shù)。

該病例屬于神經(jīng)肌肉性脊柱側(cè)凸，手術(shù)難度大，根據(jù)既往報道，此病圍術(shù)期及遠期并發(fā)癥發(fā)生率均高于特發(fā)性脊柱側(cè)凸，常見的圍術(shù)期并發(fā)癥包括大量出血、感染以及呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥等；遠期隨訪則可見內(nèi)固定失敗、遲發(fā)感染等[17]。為降低內(nèi)固定失敗風(fēng)險，本例患兒選擇了較為保守的融合范圍，以穩(wěn)定椎作為近端及遠端的固定椎。同時，采用多棒矯形以提升局部矯形力量，避免高級別截骨可能引發(fā)的大量失血及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

對于SEPN1-RM這種罕見疾病而言，目前報告的攜帶相同基因突變的患者數(shù)量較少，尚不足以建立明確的基因型-表型關(guān)聯(lián)。已報告的病例均表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，所有接受檢測的先證者其父母均為健康雜合子攜帶者，約60%的先證者攜帶純合突變，其余為復(fù)合雜合突變。位于1號外顯子的純合突變（如c.-19_73del和c.1A＞G）見于表型最嚴重的患者中，預(yù)測這些突變可導(dǎo)致蛋白翻譯功能完全喪失[3]。

此外，同時攜帶2個位于任何外顯子中且預(yù)計導(dǎo)致蛋白翻譯缺失（如起始密碼子缺失或無義突變）的純合或復(fù)合雜合突變患者，同樣表現(xiàn)出更嚴重的表型[3]。本例患者攜帶SEPN1基因的復(fù)合雜合突變，其中包括位于1號外顯子的10個堿基重復(fù)插入導(dǎo)致的移碼突變［c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81）］，可導(dǎo)致該外顯子后續(xù)氨基酸序列全部改變；而位于7號外顯子的無義突變［c.921G＞A（p.Trp307*）］則可導(dǎo)致后續(xù)蛋白翻譯終止。二者均為可導(dǎo)致蛋白功能缺失的突變，因此患兒表型較為嚴重。雖術(shù)后1年肺功能復(fù)查結(jié)果示，其側(cè)凸矯形術(shù)后呼吸功能得到較好保留，但后續(xù)仍需密切隨訪，警惕呼吸衰竭及肌無力癥狀加劇。

該病例的圍術(shù)期管理面臨諸多挑戰(zhàn)，需采取精細且全面的策略進行應(yīng)對，具體措施如下：

1、呼吸衰竭：患兒突出表現(xiàn)為與全身情況不相襯的嚴重限制性通氣功能障礙。與特發(fā)性、先天性脊柱側(cè)凸不同，SEPN1-RM可致呼吸肌病變，尤其是導(dǎo)致膈肌受累，嚴重影響患者呼吸功能。同時，全身不同程度肌纖維化、肌肉關(guān)節(jié)攣縮以及脊柱畸形共同作用，可進一步加劇呼吸功能障礙。嚴重肺通氣功能障礙（FVC＜40%）雖不是脊柱畸形手術(shù)麻醉的絕對禁忌證，但與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的增高密切相關(guān)。因此，對于SEPN1-RM患者的圍術(shù)期呼吸管理需給予特別關(guān)注[18]。術(shù)前應(yīng)采取無創(chuàng)通氣糾正二氧化碳潴留，并積極進行呼吸功能鍛煉；術(shù)中實施保護性通氣策略，密切關(guān)注呼氣末二氧化碳濃度、二氧化碳分壓及氧分壓，確保有效通氣的同時，避免發(fā)生氣壓傷；術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU進行密切監(jiān)護，待麻醉藥物完全代謝、自主呼吸完全恢復(fù)、充分痰液引流后拔除氣管導(dǎo)管，并進行序貫無創(chuàng)通氣治療。

2、循環(huán)及容量：先天性肌病患者可同時合并心肌損傷，應(yīng)特別關(guān)注其循環(huán)及容量管理。例如，DMD基因缺失引起的Duchenne型肌營養(yǎng)不良患者多伴有不同程度心肌損傷；TTN基因突變引起的肌聯(lián)蛋白相關(guān)肌病與擴張性心肌病相關(guān)；FLNC基因突變導(dǎo)致的肌原纖維肌病則與肥厚性心肌病相關(guān)[19-21]。此外，已有SEPN1-RM患者合并心肌損害的病例報告，但由于總體報告病例數(shù)量有限，目前尚無法確切了解心肌病變在此類患者中的發(fā)生率[22-23]。本例患兒術(shù)前心臟檢查雖未見明顯異常，但鑒于脊柱側(cè)凸矯形術(shù)范圍較大，加之椎旁肌肉纖維化、脊柱僵硬等因素，使術(shù)中剝離、顯露、矯形等操作均較特發(fā)性脊柱側(cè)凸復(fù)雜和困難，預(yù)計手術(shù)時間較長、出血量較多。因此，術(shù)中行橈動脈置管行有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測，并采用目標導(dǎo)向液體治療，使術(shù)中平均動脈壓應(yīng)維持于70~80 mm Hg，血紅蛋白水平≥100 g/L。

3、麻醉藥物選擇：本例患兒麻醉管理應(yīng)考慮惡性高熱風(fēng)險。惡性高熱是當(dāng)易感個體應(yīng)用鹵化吸入麻醉劑或琥珀膽堿后臨床表現(xiàn)為代謝亢進危象的一類疾病[24]。盡管經(jīng)典的惡性高熱是由RYR-1基因突變所致的先天性肌病引發(fā)，但仍有包括SEPN1在內(nèi)的多種其他先天性肌病相關(guān)基因被認為與惡性高熱易感性相關(guān)。例如，多微小軸空病和先天性肌纖維類型不均除常見于SEPN1-RM患者外，亦見于RYR-1基因突變患者[25]。因此，對于本例患者仍應(yīng)警惕惡性高熱發(fā)生，圍術(shù)期應(yīng)避免應(yīng)用誘發(fā)藥物。同時，脊柱矯形術(shù)中需行神經(jīng)電生理監(jiān)測，應(yīng)避免選擇對監(jiān)測信號干擾的麻醉藥物，故本例患兒選擇全憑靜脈麻醉完成手術(shù)。

綜上所述，SEPN1-RM是一類極其罕見的先天性肌病，雖總體病程進展緩慢，但常伴隨多系統(tǒng)受累，其特征性的早發(fā)、呼吸衰竭、脊柱僵硬及畸形嚴重威脅患者健康，并為治療帶來巨大挑戰(zhàn)。對于當(dāng)前尚無有效治愈方法的罕見病，治療方案，特別是圍術(shù)期管理方案的制訂應(yīng)以現(xiàn)有證據(jù)為基礎(chǔ)，同時綜合考慮患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果，充分理解其疾病特征和潛在的病理生理改變。在此基礎(chǔ)上，加強綜合評估，推動多學(xué)科團隊協(xié)作，以實現(xiàn)精細化、個體化的管理，確?；颊邍g(shù)期安全。

注：本研究發(fā)表已征得患兒家屬知情同意。

作者簡介

北京協(xié)和醫(yī)院

陳唯韞

麻醉科主任助理，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科合理用血亞專業(yè)組組長。擅長 : 圍術(shù)期血液保護，疑難危重患者的麻醉，特別是重癥脊柱畸形患者的手術(shù)麻醉及困難氣道處理。

通信作者

北京協(xié)和醫(yī)院

梁錦前

骨科副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。中國中西結(jié)合醫(yī)學(xué)會脊柱分會青年委員會副主任委員，SICOT中國部秘書，北京市中西結(jié)合醫(yī)學(xué)會脊柱分會青年委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會脊柱側(cè)凸研究會成人脊柱畸形組委員，中國醫(yī)藥教育學(xué)會脊柱畸形組委員兼秘書，白求恩基金會骨科基層醫(yī)生教育委員會秘書。擅長 : 各種復(fù)雜的脊柱側(cè)彎（包括先天性脊柱側(cè)彎，神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)彎，神經(jīng)纖維瘤病合并脊柱側(cè)彎等），頸椎病，頸椎管狹窄，胸椎管狹窄，腰椎間盤突出，腰椎管狹窄，腰椎滑脫，脊柱腫瘤，脊柱骨折等。

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本文來源：協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志

責(zé)任編輯： 老豆芽

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