2025年7月18日出版，醫(yī)藥研發(fā)達人中文版“出海日本”第14期，系列B《日本的監(jiān)管制度及其實際情況》第六篇

?日本處方藥注冊分類復(fù)雜，不同分類申請時需提交申報資料要求不同，制藥公司開發(fā)初期要自行確認(rèn)分類，且申請錯誤可能會不被受理，所以務(wù)必要事先向PMDA確認(rèn)。

?注冊分類包括含新活性成分的藥品、新復(fù)方制劑處方藥、新給藥途徑藥品等十類，還涉及微小變更。

?申報資料要求或注冊申請書應(yīng)附帶資料需對照文中表2和表3按注冊分類準(zhǔn)備，CTD模塊3、4、5原文英文可直接提交，模塊2須用日文，但MHLW已發(fā)出符合條件的外國企業(yè)申請注冊新藥時允許使用全部英文CTD的試行通知，使用需事先與PMDA協(xié)商。

本連載的系列B將介紹日本藥品監(jiān)管制度的基本信息。這一期談一談處方藥的注冊分類。由于在申請時需要提交的資料要求因分類不同而不同，制藥公司有必要在開發(fā)初期根據(jù)相關(guān)通知自行確認(rèn)其開發(fā)品種屬于何種注冊分類。

表1所示為日本處方藥的注冊分類。

申請含有新活性成分的藥品時，注冊分類為（1）。批準(zhǔn)事項包括功效作用、用法用量、給藥途徑及劑型。在含有新活性成分的藥品批準(zhǔn)后，制藥公司若想申請對自家已批準(zhǔn)藥品進行任何批準(zhǔn)事項的變更，需進行批準(zhǔn)事項的一部分變更申請（即對應(yīng)中國的補充申請）。例如，申請增加新的功效作用時，注冊分類為（4）。此時，若因新增功效作用而需要同時增加新劑型時，注冊分類則同時為（4）和（5），若還需變更用法用量，則還需加上（6）。即，一次補充申請中，注冊分類可能為（4）、（5）及（6）。

另外，在原研藥品的再審查期限（原則上為8年，在此期間仿制藥不能獲得批準(zhǔn)）結(jié)束后，仿制藥生產(chǎn)商同時申請多個含量不同的仿制品制劑時，有需要注意的地方。即，為了申請注冊仿制品，需要提交生物等效性試驗的數(shù)據(jù)。比如，同時申請仿制藥5mg片劑和10mg片劑時，確認(rèn)了5mg片劑與原研藥品的等效性，而10mg片劑是與自家的5mg片劑進行的等效性評價，在這種情況下，5mg片劑的注冊分類屬于（10之3），而10mg片劑則屬于（8之2）。

由此可見，注冊分類具有復(fù)雜性，若申請錯誤可能會不被受理，所以務(wù)必要事先向PMDA確認(rèn)。

表1 日本處方藥的注冊分類

*1：“非再審查期間的”是指原研藥品的再審查期限已結(jié)束，即可以申請注冊仿制藥及生物類似藥。

表2所示為申報資料要求或注冊申請書附帶的（應(yīng)包含在注冊申請中的）資料。需將此與表3的內(nèi)容對照，按照注冊分類準(zhǔn)備應(yīng)附帶的資料。也就是說，在按照ICH-M4準(zhǔn)備附帶資料時，需按照注冊分類，基于表2和表3選擇并準(zhǔn)備必要的資料。CTD模塊3、4及5若原文為英文，可直接提交，但模塊2必須用日文撰寫。另外，MHLW已發(fā)出試行通知（2024年9月6日），對于沒有日本法人或日本事務(wù)所的外國企業(yè)在日本申請注冊新藥時，CTD的全部內(nèi)容允許使用英文撰寫。使用該通知時，也需要事先與PMDA協(xié)商。

表2 申報資料要求（注冊申請書應(yīng)附帶的資料）

※模塊1：各地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)規(guī)定的注冊申報時需要提交的地區(qū)特有信息。日本的模塊1如下所示。

1. 模塊1的目錄

2．注冊申請書

3．證明性文件（注冊申報資料撰寫負(fù)責(zé)人的陳述書、GCP、GLP相關(guān)資料、共同開發(fā)相關(guān)合同等）

4．專利信息

5．起源或發(fā)現(xiàn)的經(jīng)過、開發(fā)經(jīng)過

6．在外國的使用情況

7．同種類同功效藥品一覽表

8．藥品說明書（草案）

9．與通用名稱相關(guān)的文件

10．毒藥·劇藥等的指定審查資料匯總

11．上市后調(diào)查等基本計劃書（草案）

12．注冊申請書附帶資料的一覽表

13．其他

13.1　補充申請時，已批準(zhǔn)藥品的批準(zhǔn)書、審評報告、CTD-M2等

13.2　PMDA咨詢記錄

13.3　PMDA問詢回應(yīng)（在審評結(jié)束時，應(yīng)附上在該申請的從申請到批準(zhǔn)審評過程中的問詢回應(yīng)）

表3 各注冊分類的申報資料要求（注冊申請書應(yīng)附帶的資料）

注1）右欄的符號及編號表示表2規(guī)定的資料的符號及編號，原則上，○表示需要附帶，×表示不需要附帶，△表示需根據(jù)各個藥品的情況判斷是否附帶。

注2）右欄注的*，僅限于申請內(nèi)容為生產(chǎn)方法變更或檢測方法變更等、不引起藥品說明書內(nèi)容變更的情況，原則上，無需附帶“h：藥品說明書等記載事項相關(guān)資料”。

表2及表3的使用方法

① 確定擬申請藥品的注冊分類

② 在表3中確認(rèn)按注冊分類應(yīng)在注冊申請書附帶的資料的〇項目。

③ 例如“b-1”，在注冊分類（1）及（7）中是需要的，但在其他注冊分類中不需要，也就可以知道，表2中對應(yīng)“b-1”的“結(jié)構(gòu)確證及物理和化學(xué)性質(zhì)等”資料，除含有新活性成分的藥品及生物類似藥外是不需要的。因此，結(jié)合表2及表3，可以判斷模塊3中“結(jié)構(gòu)確證及物理和化學(xué)性質(zhì)等”資料是否需要。

筆者精選信息7

注冊分類與注冊收費

注冊分類（1）的含有新活性成分的藥品的注冊申請時需支付的注冊收費為36,538,400日元（折合人民幣約179萬元）（此外還需要符合性檢查費用等。參考下表。）。另外，補充申請的新功效藥品（注冊分類（4））及新用量藥品（注冊分類（6））的注冊收費分別為15,652,600日元（折合人民幣約76.7萬元）。

如果制藥公司申請含有新活性成分的藥品的注冊，且在審評期間想對該藥品申請增加新功效，注冊分類必須為“處方藥（1）含有新活性成分的藥品”。此外，當(dāng)先進行的（1）的注冊申請獲得批準(zhǔn)時，必須先撤回為增加新功效而進行的（1）的注冊申請，再重新進行增加新功效的注冊申請（4）。

即，首次申請（1）時支付36,538,400日元，并在該品種審評期間補充申請新功效時，重新按照（1）的進行申請并支付（1）的注冊收費36,538,400日元，首次申請獲得批準(zhǔn)后，撤回為申請新功效而提交（1）的申請（但是，已繳納的注冊收費不予退回），支付（4）的15,652,600日元。為了控制該費用，若在最初的含有新活性成分的藥品的申請（1）獲得批準(zhǔn)后再申請增加新功效，（4）的申請只需支付15,652,600日元。但是，為此，即使制藥公司的新功效的數(shù)據(jù)已經(jīng)齊全，也必須等待數(shù)月直至（1）的審評結(jié)束。因此，對于制藥公司來說，是不等待（1）的批準(zhǔn)，而為了盡早獲得審評期間增加的新功效的批準(zhǔn)而支付雙重（兩次（1））注冊收費，還是選擇等待，這是非常令人糾結(jié)的事情。

值得一提的是，（1）的獲得批準(zhǔn)后，以新功效及新用量進行補充申請時，注冊分類為（4）及（6），但注冊收費不是（4）和（6）的合計，而是支付金額較高的一方（在這種情況下金額相同，所以只需支付（4）的費用）。另外，申請已批準(zhǔn)藥品的緩慢釋放制劑時，若分類僅為（5）新劑型藥品，注冊收費為323,000日元（折合人民幣約1.58萬元），但實際上還伴隨新用量（6）的申請，因此費用本身應(yīng)為（6）的收費金額。由于注冊收費的計算如此復(fù)雜，所以需要事先向PMDA審查業(yè)務(wù)部業(yè)務(wù)第一科確認(rèn)。

※還需要考慮可能產(chǎn)生的GMP符合性檢查費用。

預(yù)告

第15期由毛冬蕾女士撰寫，是系列C《名人訪談》第三篇，文章刊登時間為7月25日；由高野哲臣先生撰寫的A系列《日本的臨床試驗和藥品市場》第七篇《日本臨床試驗費用計算方法(下篇)》作為第16期將于8月1日出版。

中文版第14期作者簡介

東內(nèi)祥浩先生（Yoshihiro Higashiuchi）

東內(nèi)祥浩先生是一位擁有20年經(jīng)驗的資深監(jiān)管事務(wù)顧問、監(jiān)管科學(xué)家，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)監(jiān)管活動，包括與藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)（PMDA）的咨詢、新藥申請（NDA）提交和新分子實體（NME）、新適應(yīng)癥/產(chǎn)品線擴展（NILEX）的監(jiān)管批準(zhǔn)，其中包括5個NME和3個NILEX的監(jiān)管批準(zhǔn)。

通過13年（自2008年起）組織策劃日本藥物信息協(xié)會（DIA）監(jiān)管事務(wù)培訓(xùn)課程的活動，東內(nèi)祥浩與PMDA的審評員建立了深厚的個人聯(lián)系。每年50名學(xué)生中有1/3是PMDA的年輕審評員，此外，培訓(xùn)課程的20名輔導(dǎo)員中有1/3是PMDA經(jīng)驗豐富的審評員。

2004年，他加入了禮來亞洲，在神戶的藥品開發(fā)部門日本法規(guī)事務(wù)團隊中擔(dān)任法規(guī)科學(xué)家，九年后晉升為高級法規(guī)科學(xué)家。2019年，他加入Amicus Therapeutics，在東京擔(dān)任法規(guī)事務(wù)高級經(jīng)理，并于2022年晉升為法規(guī)事務(wù)副總監(jiān)。2024年6月，東內(nèi)祥浩先生開始了自雇生涯，作為法規(guī)顧問。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學(xué)、工作多年，擁有豐富經(jīng)驗的學(xué)者精準(zhǔn)翻譯，旨在準(zhǔn)確傳達作者原意，幫助國內(nèi)讀者更好了解日本的監(jiān)管理念及產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢。

郁亮女士

北京恒創(chuàng)精成醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司創(chuàng)始人、CEO

沈陽藥科大學(xué)碩士。曾任北京泰德制藥藥理研究部經(jīng)理和國際部經(jīng)理、北京華衛(wèi)醫(yī)藥國際部總監(jiān)、總經(jīng)理。在中日兩國醫(yī)療領(lǐng)域交流合作及商務(wù)合作已有15年實踐經(jīng)驗。北京恒創(chuàng)精成立足于創(chuàng)始團隊深厚的藥品開發(fā)戰(zhàn)略、項目管理、臨床開發(fā)、法規(guī)信息及法規(guī)事務(wù)、對日合作經(jīng)驗與產(chǎn)品商業(yè)化經(jīng)驗，基于中國臨床需求，致力于引進先進治療理念和手段，并為合作伙伴提供完善的解決方案。

致謝

我們衷心感謝中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進中心、泰格醫(yī)藥作為本欄目聯(lián)合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節(jié) 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉(zhuǎn)HER2/neu小鼠模型

轉(zhuǎn)MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉(zhuǎn)HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結(jié)腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結(jié)腸癌全身轉(zhuǎn)移動物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血?。↗urkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉(zhuǎn)Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經(jīng)母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協(xié)作組

為了響應(yīng)“長三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機構(gòu)，共同成立“長三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫(yī)學(xué)的進步往往離不開創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領(lǐng)域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉(zhuǎn)化研究實力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個研究型、非盈利性學(xué)術(shù)團體。成立協(xié)作組的目的，是通過設(shè)計、開展胸部腫瘤研究領(lǐng)域的多中心臨床試驗及轉(zhuǎn)化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進長三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學(xué)習(xí)，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長三角地區(qū)乃至全國胸部腫瘤領(lǐng)域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學(xué)依據(jù)，促進長三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機構(gòu)中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗發(fā)展史上跨時代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關(guān)于臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認(rèn)可，代表了國際公認(rèn)的臨床試驗操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準(zhǔn)則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機構(gòu)管理組織（SMO）為標(biāo)志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標(biāo)志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗行業(yè)。

機構(gòu)動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進行實時質(zhì)控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結(jié)束入組）。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專業(yè)化的藥品監(jiān)管隊伍，以及史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開始，國家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項明確支持醫(yī)院GCP平臺建設(shè)，與新藥研發(fā)的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結(jié)果的免疫聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導(dǎo)委員會成員、中國區(qū)PI，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設(shè)計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創(chuàng)新藥往事

1.改革開放、實現(xiàn)人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學(xué)子逐步開始走出國門留學(xué)美、歐、日等發(fā)達國家，經(jīng)過二十多年的學(xué)習(xí)基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎(chǔ)積累，通過或在海外知名高校求學(xué)、或在跨國醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關(guān)組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國入世、實現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經(jīng)濟開始實現(xiàn)高速增長，為吸引海外留學(xué)人才回國，奠定了一定的經(jīng)濟基礎(chǔ)條件及相關(guān)社會條件。自2003年開始，包括醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開始逐步回國創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經(jīng)過十年以上的積累，才能逐步結(jié)果；

3.政策破局、實現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔(dān)當(dāng)，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新營造了良好的政策環(huán)境，即引來全球資本的加持，新藥研發(fā)開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準(zhǔn)備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業(yè)在注冊批準(zhǔn)過程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過數(shù)據(jù)透視政策對研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢?；仡櫢母镩_放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監(jiān)局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會發(fā)現(xiàn)它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認(rèn)識到藥品的特殊性，雖然有相關(guān)的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國第一個關(guān)于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國執(zhí)行的第一個藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫(yī)藥行業(yè)迎來了全新的發(fā)展機會，走向了科學(xué)監(jiān)管的漫漫長路。

這一年國務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理條例》的有關(guān)規(guī)定聯(lián)合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進行了比較全面的規(guī)定，我國新藥研發(fā)開始進入新時期（但這個文件存在較嚴(yán)重的藥品審批權(quán)問題，地方仍有一定的新藥審批權(quán)）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務(wù)院或政府部門規(guī)章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準(zhǔn)注冊的權(quán)限由地方集中到了國家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執(zhí)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥監(jiān)管開成了一個相對獨立和完善的機構(gòu)與體系，掀開了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監(jiān)管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴(yán)重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫(yī)藥研發(fā)開始全面與國際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領(lǐng)域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創(chuàng)臨床研究新領(lǐng)域

近年來，全球越來越多的學(xué)者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導(dǎo)的研究越來越多，質(zhì)量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現(xiàn)在新藥的批準(zhǔn)數(shù)量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經(jīng)濟發(fā)展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經(jīng)濟快速發(fā)展的今天，我國亟需開創(chuàng)更多臨床研究新領(lǐng)域，為世界經(jīng)濟作出自己的貢獻。而在經(jīng)濟領(lǐng)域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區(qū)，生物制藥對于經(jīng)濟貢獻的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經(jīng)濟支柱，應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。

優(yōu)勢得天獨厚，中國腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國的優(yōu)勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產(chǎn)品銷售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場，民族制藥企業(yè)應(yīng)該融入到世界的大市場中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學(xué)成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發(fā)藥物不像造自行車，我們造自行車有設(shè)計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬個科學(xué)家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎(chǔ)研究找靶點，再針對靶點開發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發(fā)可能又花10年，每個藥物的研發(fā)花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨自承擔(dān)，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個藥廠。

經(jīng)濟發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開發(fā)也有自己的規(guī)律，開發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風(fēng)險比其他行業(yè)高出太多，如果利潤薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應(yīng)讓企業(yè)留有一部分利潤去開發(fā)新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創(chuàng)制時代。

中國抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問題和挑戰(zhàn)以及應(yīng)該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經(jīng)驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會是未來中國醫(yī)藥最重要的一個發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發(fā)起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴(yán)重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標(biāo)，就需要將大量生物醫(yī)藥國產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認(rèn)為我國的新藥研發(fā)進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術(shù)封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術(shù)尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發(fā)尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數(shù)量很多，但是臨床轉(zhuǎn)化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領(lǐng)域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關(guān)醫(yī)院等級執(zhí)行相應(yīng)的審批權(quán)限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團隊進入新的醫(yī)療機構(gòu)開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當(dāng)賦予行業(yè)協(xié)會相關(guān)權(quán)利進行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創(chuàng)新改革。

第二，我國特別強調(diào)論文與晉升的關(guān)系，職稱晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關(guān)結(jié)果發(fā)表成論文，相關(guān)專利便得不到很好的保護。如果不發(fā)表論文，研究者又無法申請到科研經(jīng)費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創(chuàng)新藥、國產(chǎn)藥和進口藥之間的醫(yī)保報銷比例應(yīng)該要存在差別，以支持我們國有企業(yè)的發(fā)展，因為同樣的創(chuàng)新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現(xiàn)在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉(zhuǎn)化等激勵政策的出臺，我國生物醫(yī)藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵原始創(chuàng)新，首先要在國家戰(zhàn)略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標(biāo)記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標(biāo)記上I131，對食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當(dāng)時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標(biāo)記的抗體由鼠源化逐步開發(fā)為人源化。

目前，我們國家原始創(chuàng)新的風(fēng)氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質(zhì)量的臨床研究成功的關(guān)鍵要素

我認(rèn)為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設(shè)計。這涉及到很多臨床研究的基礎(chǔ)或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設(shè)計里面的一個簡單的分組、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，甚至一個簡單的統(tǒng)計學(xué)問題都有可能導(dǎo)致一個研究的失敗。所以，研究設(shè)計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非?？煽康难芯繑?shù)據(jù)，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優(yōu)秀的臨床研究團隊。那么，一個優(yōu)秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫(yī)院或者專家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴(yán)格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴(yán)格監(jiān)理，也能承擔(dān)很好的科研任務(wù)。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專家，把不起眼的優(yōu)秀團隊發(fā)掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結(jié)果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風(fēng)險。一旦出問題，政府不愿意承擔(dān)主體責(zé)任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負(fù)責(zé)人也不愿意承擔(dān)責(zé)任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態(tài)較好，基線評估風(fēng)險要比較小。萬一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領(lǐng)起了主旋律的奏鳴，而我們中國學(xué)者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領(lǐng)域，中國學(xué)者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領(lǐng)先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結(jié)論。之后，在針對腦轉(zhuǎn)移和輔助治療的探索中，我國學(xué)者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺了中國創(chuàng)新藥史上最重要的44號文即《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側(cè)的改變，確實為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領(lǐng)域，中國學(xué)者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風(fēng)，我們的新藥研發(fā)進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。